NAD+抗衰大家都不陌生了，它對維持代謝和活力很關(guān)鍵，但在肌肉抗衰方面，它是可有可無？還是至關(guān)重要？

派派之前分享過一個反常識的研究：成年小鼠肌肉里的NAD+缺失85%時，肌肉強度、運動能力竟然和正常小鼠沒差[1]。這引起了不少困惑：難道NAD+的抗衰神話真的要翻車了？

雖然當(dāng)時有代償機制的推測解釋，但仍缺少明確答案。不過近期，《Cell Reports》上的一項研究，解開了這個疑惑：NAD+不是沒用，而是有幼年這個黃金窗口期，此時缺乏，就會加速小鼠肌肉衰老；而若成年后才缺，肌肉已經(jīng)有了代償應(yīng)對手段！不過扎心的是，小時候缺了NAD+，成年再補也難救回早年衰退

童年缺失NAD+，是肌肉一生的痛

研究團隊通過基因編輯，敲除了小鼠全身的NADS基因（NADS是脫酰胺途徑生產(chǎn)NAD+的關(guān)鍵酶，在肝臟、腎臟等器官中高表達）。這相當(dāng)于切斷了一條重要生產(chǎn)線，打造了一批“童年NAD+匱乏”小鼠。

圖注：哺乳動物中的兩條NAD+合成途徑：脫酰胺途徑：關(guān)鍵酶NADS在幼年期的全身NAD+供應(yīng)中起主導(dǎo)作用；酰胺化途徑（即補救途徑）：細胞利用前體（如NAM）進行內(nèi)部回收的主要方式，可能在成年后發(fā)揮更重要角色。

果不其然，這些小鼠剛出生時還挺正常，但一斷奶（約出生后20天至2個月大時），骨骼肌NAD+水平就斷崖式下降，遠低于正常小鼠；同時，小鼠表現(xiàn)出生長遲緩、肌肉重量減輕以及運動耐力下降等問題。

但神奇的是，當(dāng)這些小鼠長到中年（12個月大）時，骨骼肌中的NAD+竟然自行恢復(fù)到了正常水平。那肌肉功能是不是也跟著好轉(zhuǎn)了呢？

圖注：NADS敲除小鼠骨骼肌中NAD+水平在2個月時明顯降低，在12個月時恢復(fù)。

然而并沒有，這些小鼠從幼年期就開始出現(xiàn)的肌肉問題，沒有隨著NAD+的回升而改善，還一路持續(xù)到老年（24個月大）。

圖注：小鼠24個月時，骨骼肌NAD+水平已恢復(fù)，但運動能力并沒有改善。

那么，這種不可逆損傷，根源是全身問題，還是肌肉自身？為此，研究團隊只敲除了骨骼肌NADS基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨骼肌NAD+水平并沒有下降，肌肉功能也和正常小鼠無異。說明肌肉自身的NADS，對于維持其NAD+水平來說并非必需。

真正的癥結(jié)在哪里？回看全身性NADS敲除小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)，在它們幼年肌肉NAD+暴跌的同時，血液中的煙酰胺（NAM）水平也顯著降低，而NAM正是合成NAD+的核心前體之一。

于是可以得到這樣的推論——幼年肌肉的NAD+，主要靠肝臟等高表達NADS的器官合成后，以NAM的形式輸送過來，全身敲除NADS相當(dāng)于摧毀了這個供應(yīng)鏈；而成年后，肌肉可能通過其它途徑（酰胺化途徑）自主合成NAD+，使其水平得以恢復(fù)。然而，童年因原料斷供造成的肌肉發(fā)育損傷，卻已無法逆轉(zhuǎn)。

圖注：器官間NAD+代謝。

NAD+缺失，給Has2基因上了把鎖

如果幼年NAD+的虧空是一筆健康債，那身體究竟是如何記仇并追討一生的？

這里就涉及到了表觀遺傳修飾機制——可以把它理解為，在特定基因上，用化學(xué)標(biāo)記（比如甲基）上了一把鎖。基因本身沒有突變，但信息卻無法被細胞讀取執(zhí)行了。

幼年NAD+缺乏，就是給Has2基因上了鎖。Has2負責(zé)生產(chǎn)透明質(zhì)酸（HA，就是玻尿酸），它不只是皮膚保濕劑，還能激活肌肉干細胞增殖修復(fù)，讓肌肉保持緊致有力量。這把鎖，正是通過三步連鎖反應(yīng)，持久抑制了Has2基因。

圖注：NAD+缺乏，如何給Has2基因上鎖。

• NAD+缺了，αKG跟著躺平

  NAD+是細胞能量代謝的核心輔酶，它一短缺，三羧酸循環(huán)就會運行不暢，導(dǎo)致代謝中間物α-酮戊二酸（即大家比較熟知的AKG）大幅減少。

• 解鎖酶JMJD3沒鑰匙，直接罷工

  αKG匱乏，導(dǎo)致依賴它的JMJD3酶失去活性。JMJD3的本職工作，就是拆掉基因上的抑制性標(biāo)記（組蛋白H3K27me3），讓基因能正常干活。

• Has2基因被上鎖，永久沉默

  JMJD3罷工后，Has2基因的啟動子區(qū)就會堆滿抑制性標(biāo)記，透明質(zhì)酸生產(chǎn)停工，哪怕后來NAD+水平恢復(fù)、αKG夠用了，這把鎖也拆不掉。

所以成年小鼠的NAD+缺失85%，為啥依然強??？因為它們的Has2基因沒經(jīng)歷過童年上鎖，成年后短期缺NAD+，只是臨時斷糧，通過其它代謝途徑補位就能扛過去。

繞開NAD+缺陷，兩條補救路徑浮現(xiàn)

對于童年虧損，成年后補充NAD+已無力挽回，不過別慌，不死磕NAD+，還有得救！

咱們前面剛捋清，問題在于αKG不夠→JMJD3罷工→Has2被鎖，那就直接從源頭補夠αKG，強行撬開最后這把基因鎖。

團隊給幼年缺NAD+的小鼠補充αKG，發(fā)現(xiàn)原本堆在Has2上的H3K27me3抑制標(biāo)記顯著減少，沉默的Has2基因重新恢復(fù)表達，HA產(chǎn)量也隨之回升。小鼠肌肉纖維增粗，運動能力改善，幾乎接近正常小鼠水平，肌肉衰退硬生生被αKG拉了回來！

圖注：補充αKG后，小鼠的Has2表達水平和運動能力都得到改善。

除了撬鎖，繞開這把鎖，也就是直接把HA這個有用終產(chǎn)物送貨上門，貌似更加一步到位。研究團隊在細胞實驗中驗證了這一想法，在NAD+耗竭細胞中，直接添加HA，效果與補充αKG相當(dāng)。這或許為未來開發(fā)直接遞送HA的肌肉修復(fù)療法，提供了依據(jù)。

我們補AKG/HA，能復(fù)刻小鼠的補救奇跡嗎？

看到這兒，你是不是也想搞點AKG或者HA來試試了？且慢，先看看我們?nèi)祟惛a，有沒有啥副作用，能不能收獲一樣的效果。

結(jié)論先放這兒：有補救潛力，但不能1:1復(fù)刻小鼠效果?，F(xiàn)有研究證實二者對人類肌肉健康都有積極作用，但也有適用邊界和注意事項。

1）AKG：長期補才有效

AKG能有效抑制肌肉蛋白質(zhì)的降解，幫助身體鎖住肌肉量，這對中老年人尤為重要，能緩解年齡相關(guān)的肌肉流失，且很有潛力作為肌少癥人群的營養(yǎng)補充[3]。

圖注：肌少癥

但想要有效果，在于長期堅持和合理劑量，偶爾才想起來吃一粒，就別指望有啥大用了。研究表明，單次補充3000mg的AKG復(fù)合物（如AAKG），并不能改善肌肉耐力和代謝水平[4]。并且目前也還沒有針對“童年營養(yǎng)缺乏導(dǎo)致肌肉損傷”人群的專屬研究，只能說有很大潛力成為補救方案。

2）HA：選對補充方式

HA是人類肌肉修復(fù)的關(guān)鍵信號，能喚醒肌肉干細胞，促進肌肉再生。目前的有效補充方式主要是局部注射（如關(guān)節(jié)腔），將HA直接送達受損部位，抗炎、潤滑并促進修復(fù)[5]。

圖注：定期給膝蓋注射HA，能潤滑關(guān)節(jié)，減少骨骼磨損

大家更熟悉的口服方式則存在明顯局限，進入人體后會被分解，難以確保以有效濃度精準(zhǔn)作用于骨骼肌。現(xiàn)有研究也多聚焦于口服HA對皮膚的益處，并且和AKG類似，仍需更多針對性臨床驗證[6-7]。

所以，如果你有上述對應(yīng)需求或想維穩(wěn)止損，可以考慮AKG和HA，如果你抱著補回童年虧空的心理，扭轉(zhuǎn)早期發(fā)育劣勢，目前的科學(xué)還不敢打包票。

最后，幼年作為生命發(fā)育的黃金關(guān)鍵期，這個階段的任何營養(yǎng)缺失、環(huán)境擾動，都可能留下不可逆的損傷。所以，如果家里有小朋友，可以考慮從娃娃抓起，守護好他的每一份健康潛力！

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參考文獻