血栓相關(guān)疾病仍是全球主要死亡原因之一，但臨床溶栓治療常受限于溶栓酶半衰期短、靶向性不足等問題，導(dǎo)致其溶栓效果不足和全身性出血風(fēng)險。此外，血管損傷造成的局部高凝微環(huán)境也會促進血栓的持續(xù)形成，為抗血栓治療帶來了極大的挑戰(zhàn)。

近日，同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院施劍林院士 /林翰研究員 團隊，在 Science Advances 上發(fā)表了文章

In situ coagulation environment regulation-assisted

thrombus clearance via hydrogenated silicon-based nano-thrombolytics

該研究提出了一種 “ 精準溶栓 + 微環(huán)境重編程 ” 的新策略：利用 二維氫硅 烯納米材料負載臨床常用溶栓酶尿激酶并進一步修飾纖維蛋白原，構(gòu)建具備微環(huán)境自適應(yīng)能力的新型納米溶栓體系（圖1）。該納米溶栓劑靜脈注射后，表面修飾的纖維蛋白原可響應(yīng)血栓局部的高凝微環(huán)境，向不溶性的纖維蛋白的轉(zhuǎn)換，從而促進納米溶栓劑在血栓部位的精準富集。而氫硅烯納米片可暫時占據(jù)尿激酶的功能位點，使其在血液循環(huán)中保持活性抑制狀態(tài)，從源頭降低系統(tǒng)性出血風(fēng)險。隨著氫硅烯納米片的降解，尿激酶活性在病灶附近逐步恢復(fù)，實現(xiàn)可控、按需的溶栓激活。 SiH 的降解過程也 同時 伴隨著氫氣的平穩(wěn)釋放，抑制局部氧化應(yīng)激損傷和膠原蛋白的暴露，從而阻斷血栓形成。

圖 1. 二維納米溶栓劑的靶向溶栓及凝血微環(huán)境原位調(diào)控原理示意圖

在細胞層面，作者證明了氫氣抗凝調(diào)控的雙重機制。一方面氫氣的釋放可以有效激活血管內(nèi)皮細胞的內(nèi)源抗氧化系統(tǒng)從而緩解氧化應(yīng)激損傷導(dǎo)致的促凝因子分泌；另一方面，氫氣也能夠通過促進血管內(nèi)皮愈合的作用，減少膠原蛋白的暴露，從而抑制血小板的黏附和激活。體內(nèi)實驗也表明 ，該納米溶栓劑可以在 30 min 內(nèi)快速靶向富集于血栓部位，實現(xiàn)精準溶栓，并通過原位凝血微環(huán)境調(diào)控，抑制促凝因子的表達以及血小板活化，從而實現(xiàn)血管的有效復(fù)通。更重要的是，該策略有效避免了溶栓 酶相關(guān) 的全身性出血風(fēng)險， 為抗血栓治療提供了安全性保障（圖2）。

圖 2. 二維納米溶栓劑的體內(nèi)溶栓效果及出血風(fēng)險評估。

綜上所述，施劍林院士 / 林翰研究員 團隊此項研究，不僅成功研發(fā)了兼具靶向溶栓和原位凝血微環(huán)境調(diào)控功能的二維納米溶栓劑，也為下一代精準溶栓平臺的設(shè)計和開發(fā)提供了新思路。

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.aea4782

制版人： 十一

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