晝夜節(jié)律在生物體內(nèi)驅(qū)動(dòng)著從基因表達(dá)至行為層面的24小時(shí)周期節(jié)律。近年來(lái)，腸道作為人體主要的外周生物鐘器官，其晝夜節(jié)律與微生物組的動(dòng)態(tài)互作成為代謝與免疫研究的前沿。腸道不僅僅是一個(gè)消化器官，它還是一個(gè)受晝夜節(jié)律調(diào)控的系統(tǒng)，細(xì)胞更新、屏障完整性、吸收、免疫反應(yīng)以及微生物生態(tài)平衡都在時(shí)間上得到協(xié)調(diào)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，晝夜節(jié)律不僅調(diào)控著腸道上皮細(xì)胞的每日更新，還精細(xì)調(diào)節(jié)著消化酶的表達(dá)、黏膜防御以及腸道激素的分泌。

近日，美國(guó)卡耐基梅隆大學(xué)匡正教授在Life Metabolism期刊發(fā)表題為Timekeepers of the gut: host circadian rhythms and microbial modulators的綜述文章，系統(tǒng)整合了來(lái)自小鼠、斑馬魚、果蠅和人類研究的證據(jù)，綜述了腸道生物鐘通過(guò)協(xié)調(diào)上皮更新、營(yíng)養(yǎng)吸收、激素分泌和免疫防御的晝夜波動(dòng)，維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，強(qiáng)調(diào)腸道生理的節(jié)律性調(diào)節(jié)，以及宿主時(shí)鐘與微生物群之間的協(xié)調(diào)如何維持健康。將腸道視為一個(gè)外周時(shí)鐘網(wǎng)絡(luò)的重要樞紐，這為時(shí)序療法以及針對(duì)微生物群的干預(yù)措施帶來(lái)了新的研究和干預(yù)思路。

晝夜節(jié)律由核心時(shí)鐘蛋白（如BMAL1/CLOCK異源二聚體）構(gòu)成的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)調(diào)控。腸道上皮細(xì)胞中，時(shí)鐘基因通過(guò)E-box等元件驅(qū)動(dòng)下游基因的節(jié)律性表達(dá)（Figure 1），使細(xì)胞更新、消化酶活性及屏障功能呈現(xiàn)晝夜波動(dòng)。例如，小腸干細(xì)胞（ISCs）的增殖峰值出現(xiàn)在活動(dòng)期（嚙齒類于夜間），而緊密連接蛋白（如occludin）表達(dá)在抗原暴露高峰期增強(qiáng)，以強(qiáng)化屏障防御。這種節(jié)律性不僅由光暗周期引導(dǎo)，更受進(jìn)食時(shí)間與微生物代謝物（如短鏈脂肪酸SCFAs）直接調(diào)節(jié)，形成“環(huán)境信號(hào)-宿主時(shí)鐘-微生物反饋”的三級(jí)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

Figure 1. The top panel illustrates how environmental zeitgebers synchronize gut circadian rhythms and t he bottom panel depicts the core molecular clock mechanism within gut cells.

微生物組的晝夜振蕩與宿主同步化

腸道微生物并非靜態(tài)存在，其群落結(jié)構(gòu)與功能均呈現(xiàn)24小時(shí)周期性波動(dòng)。在小鼠模型中，15%以上的operational taxonomic units（OTUs）（如乳酸桿菌、毛螺菌科）表現(xiàn)出顯著晝夜節(jié)律，其基因表達(dá)高峰多與宿主活動(dòng)期重疊。人類研究同樣證實(shí)，約10%的微生物類群（如Parabacteroides）具有日間波動(dòng)，且微生物代謝通路（如碳水化合物發(fā)酵）的節(jié)律性與進(jìn)食時(shí)間同步。值得注意的是，微生物節(jié)律依賴于宿主時(shí)鐘基因：Bmal1或Per1/2敲除小鼠的微生物振蕩幾乎完全消失，提示宿主生物鐘的完整性對(duì)微生物節(jié)律具有重要作用。而微生物代謝物（如SCFAs、膽汁酸）又可反哺宿主，通過(guò)抑制組蛋白去乙酰化酶（HDACs）或激活核受體（如FXR），重置外周組織生物鐘，形成雙向調(diào)節(jié)。

腸道與遠(yuǎn)端器官的節(jié)律性對(duì)話

腸道通過(guò)多種通路與遠(yuǎn)端器官建立節(jié)律性對(duì)話，形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò) 。在腸-腦軸方面，微生物代謝產(chǎn)生的神經(jīng)活性物質(zhì)如GABA和5-羥色胺能夠影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，而短鏈脂肪酸則通過(guò)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活性參與神經(jīng)炎癥調(diào)控。腸-肝軸中，膽汁酸的腸肝循環(huán)受到時(shí)鐘基因的精細(xì)調(diào)控，腸道微生物通過(guò)法尼醇X受體（FXR）信號(hào)通路協(xié)調(diào)肝臟脂質(zhì)代謝。此外，腸道與脂肪組織通過(guò)腸激素GLP-1和PYY的節(jié)律性分泌實(shí)現(xiàn)能量代謝的時(shí)序調(diào)控，而心血管系統(tǒng)則受到微生物代謝產(chǎn)物TMAO節(jié)律性波動(dòng)的影響。這種多器官間的節(jié)律協(xié)同是維持全身穩(wěn)態(tài)的重要基礎(chǔ)。

節(jié)律紊亂與疾病風(fēng)險(xiǎn)的因果關(guān)聯(lián)

晝夜節(jié)律失調(diào)（如輪班工作、時(shí)差）可打破宿主-微生物的時(shí)空 關(guān)系 ， 與 代謝與免疫 異常的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān) 。例如，慢性光暗周期顛倒可導(dǎo)致微生物多樣性下降、厚壁菌/擬桿菌比例失衡，并伴隨腸屏障通透性增加與內(nèi)毒素血癥。在免疫層面，節(jié)律紊亂抑制抗菌肽（如REG3G）的周期性分泌，增加腸道感染與炎癥性腸病（IBD）風(fēng)險(xiǎn)。代謝方面，時(shí)鐘基因突變小鼠出現(xiàn)脂質(zhì)吸收障礙與高脂血癥，而人類研究中，輪班工作者表現(xiàn)出胰島素敏感性下降與非酒精性脂肪肝（NAFLD）易感性升高。這些證據(jù)提示微生物節(jié)律失衡可能是連接環(huán)境干擾與慢性病的重要媒介。 因此， 基于節(jié)律的干預(yù)策略（時(shí)序治療 ，chronotherapy ）為疾病管理提供 了 新 的 思路。 例如， 時(shí)間限制性進(jìn)食（TRF）是當(dāng)前研究最充分的策略：將進(jìn)食窗口限制于活動(dòng)期（如小鼠夜間8小時(shí)），可恢復(fù)微生物振蕩、改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)與肝脂代謝。臨床試驗(yàn)中，TRF能提升胰島素敏感性并降低氧化應(yīng)激， 這些改變并 不依賴 于 體重 的 減輕。此外，褪黑激素補(bǔ)充可通過(guò)增強(qiáng)腸道菌群平衡與黏液屏障功能，緩解睡眠剝奪誘導(dǎo)的腸炎；而時(shí)序藥理學(xué)Chronopharmacology（如晚間服用SGLT2抑制劑）可借力生理節(jié)律優(yōu)化療效 ，提示給藥時(shí)間可能影響療效與不良反應(yīng)譜 。未來(lái)，結(jié)合個(gè)體化生物鐘譜與微生物組特征，有望實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)時(shí)序醫(yī)學(xué)”。

盡管動(dòng)物模型的研究揭示了節(jié)律調(diào)控的精細(xì)機(jī)制，但在人類研究中仍面臨挑戰(zhàn)：個(gè)體作息、飲食結(jié)構(gòu)與年齡性別差異導(dǎo)致節(jié)律異質(zhì)性突出，在具體研究中需通過(guò)穿戴設(shè)備與多組學(xué)縱向數(shù)據(jù)，解析人群節(jié)律表型。另外，環(huán)境因素（如微塑料）對(duì)微生物節(jié)律的干擾、時(shí)序治療在神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用，將是未來(lái)研究的重點(diǎn)內(nèi)容。腸道生物鐘與微生物組的共進(jìn)化，塑造了機(jī)體應(yīng)對(duì)晝夜環(huán)境挑戰(zhàn)的韌性，理解這一時(shí)空對(duì)話，不僅能揭示疾病新機(jī)制， 并提示通過(guò)干預(yù)生活節(jié)律可能影響相關(guān)表型 。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag003

制版人：十一

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