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侖卡奈單抗中國真實世界研究，為AD早期診療添關鍵循證證據(jù)！

阿爾茨海默?。ˋD）作為嚴重影響老年人健康的神經(jīng)退行性疾病，其早期診療一直是臨床領域的重點與難點。近年來，疾病修飾治療（DMT）的突破性進展為AD治療帶來了革命性希望，侖卡奈單抗等靶向β-淀粉樣蛋白（Aβ）療法的獲批上市，推動AD治療從對癥治療向病因干預轉(zhuǎn)變[1]。

近日，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院張寶榮教授及陳艷杏教授團隊在Alzheimers Research & Therapy發(fā)表了侖卡奈單抗中國真實世界研究，為藥物臨床應用提供了關鍵循證依據(jù)[2]。此次，醫(yī)學界特邀張寶榮教授與陳艷杏教授，圍繞當前AD早期診療挑戰(zhàn)、侖卡奈單抗中國真實世界研究解讀及未來探索方向等展開深入解讀。本文整理訪談重點，以饗讀者。

AD早期診療現(xiàn)狀：

診斷困境與治療突破并存

作為深耕AD領域的神經(jīng)內(nèi)科專家，張寶榮教授首先指出了我國AD早期診療面臨的核心挑戰(zhàn)。在診斷層面，目前尚無生物學指標能明確AD的肯定或否定診斷。盡管Aβ42、p-tau181、p-tau217等血液標記物及Aβ-PET-CT檢查已用于臨床篩查，但均存在明顯局限：血液標記物僅能為部分人群的早期篩查提供參考，無法作為確診依據(jù)；而Aβ-PET-CT檢查費用昂貴，且大多需在三甲醫(yī)院等大型醫(yī)療機構(gòu)開展，其臨床普及性受限，導致大量早期AD患者未能及時被識別。

在治療層面，長期以來AD治療以對癥治療為主，缺乏能治愈疾病或逆轉(zhuǎn)病情進展的藥物。直至近年來DMT療法的突破性發(fā)展，靶向Aβ的治療藥物為AD治療帶來了新的希望。張寶榮教授強調(diào)，目前臨床應用的侖卡奈單抗等藥物，通過靶向降解Aβ斑塊，可在一定程度上延緩AD進展，臨床中能推遲疾病發(fā)展約2～3年，這是AD治療領域的重大突破。

核心指標演變：

認知功能分層特征與Aβ負荷顯著降低

此次張寶榮教授及陳艷杏教授團隊開展的單中心前瞻性研究，通過12個月系統(tǒng)隨訪，對侖卡奈單抗治療的核心療效指標進行了深入分析。研究采用多維度評估工具，涵蓋簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）、臨床癡呆評分總和量表（CDR-GS）、日常生活活動量表（ADCs-ADL）及神經(jīng)精神癥狀問卷（NPI），在基線與治療后第3、6、12個月對患者進行系統(tǒng)評估，并根據(jù)基線認知狀態(tài)與年齡進行分層分析[2]。

結(jié)果顯示，認知功能的演變與患者發(fā)病年齡及初始認知水平密切相關：早發(fā)型AD（年齡<65歲）患者在12個月治療期間，認知下降速度顯著快于晚發(fā)型（年齡≥65歲）AD患者（β=-0.434；95%CI：-0.726~-0.141；p=0.004）；而處于輕度認知功能障礙（MCI）階段（CDR-GS=0.5）的患者，其認知功能在隨訪期內(nèi)維持相對穩(wěn)定，整體狀況優(yōu)于輕度AD（CDR-GS=1）患者[2]。

在腦內(nèi)Aβ負荷改變方面，12例完成完整隨訪的患者數(shù)據(jù)顯示，與基線相比，12個月后復查的腦內(nèi)平均Aβ負荷（SUVR）出現(xiàn)明顯減低（p=0.004，95% CI:?0.303，?0.076），充分驗證了侖卡奈單抗清除Aβ的核心作用機制。僅1例患者Aβ負荷改變不明顯，推測與個體差異等多重因素相關，具體機制仍需進一步探索[2]。

認知分層差異解析：

為臨床治療時機與個體化管理賦能

陳艷杏教授指出，考慮到部分老年患者（尤其是文化程度較低者）的MMSE評分可能存在假性偏低，研究未單純以MMSE作為篩選或分層依據(jù)，而是結(jié)合CDR評分、臨床實際情況進行綜合評估。

數(shù)據(jù)顯示，即使部分患者因文化程度導致MMSE評分低于20分，但只要CDR-GS為0.5分（MCI階段），其12個月隨訪期內(nèi)的認知功能仍能維持穩(wěn)定，與MMSE評分≥20分的MCI患者無統(tǒng)計學差異；而輕度癡呆階段（CDR-GS為1分）患者的認知功能衰退速度顯著快于MCI階段患者。此外，早發(fā)型AD患者的認知下降速度也明顯快于晚發(fā)AD患者，與臨床觀察結(jié)論一致[2]。

這些發(fā)現(xiàn)為臨床實踐提供了重要指導：患者篩選與分層需結(jié)合CDR評分及文化程度等綜合因素，且對于早發(fā)型AD患者，盡早啟動侖卡奈單抗治療可能獲得更顯著的認知保護獲益，為AD的疾病修飾治療提供了精準化管理思路。

優(yōu)勢凸顯：

中國人群ARIA發(fā)生率更低且耐受性良好

本研究中APOE ε4基因型攜帶者比例高達64.5%，這一特殊人群特征為觀察侖卡奈單抗在中國人群中的安全性提供了重要場景。研究共納入76例接受侖卡奈單抗治療的患者，其中APOE ε4基因型攜帶者49例，在完成至少4次輸注并進行≥1次淀粉樣蛋白相關影像學異常（ARIA）MRI監(jiān)測的58例患者中，11例（19%）出現(xiàn)影像學證實的ARIA。具體來看，ARIA-E（水腫型）4例（發(fā)生率6.9%），其中2例伴有微出血，孤立性ARIA-H（出血型）7例（發(fā)生率12.1%）。值得關注的是，所有ARIA事件均為無癥狀性，均通過計劃內(nèi)的常規(guī)MRI監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，無需緊急醫(yī)療干預[2]。

與全球Clarity AD Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)相比，本研究顯示出了侖卡奈單抗在中國人群中應用的安全性優(yōu)勢：Clarity AD全球總體人群ARIA總體發(fā)生率為21.5%，ARIA-E發(fā)生率為11.6%，而本研究對應的發(fā)生率分別為19%和6.9%，均低于全球水平。此外，本研究中輸液相關反應的發(fā)生率為18.4%，顯著低于Clarity AD全球人群的的26.4%，且多為輕中度，僅個別患者需對癥處理（退熱、抗過敏等治療），且反應多發(fā)生于首次輸注，無嚴重輸液反應發(fā)生[2]。

可以看出，盡管本隊列APOE ε4攜帶者比例很高，但ARIA-E的發(fā)生率并未顯著升高。陳艷杏教授分析這可能與中國人群腦淀粉樣血管?。–AA）的總體負擔較輕及本研究中患者沒有接受抗凝治療有關，為侖卡奈單抗在中國AD患者中的廣泛應用提供了重要的安全性支撐。

未來探索方向：

靶向未解決問題，推動AD診療革新

結(jié)合當前AD診療的未解決問題及現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，兩位教授共同指出了未來的核心探索方向。陳艷杏教授強調(diào)，首先需開展侖卡奈單抗長期用藥的有效性與安全性隨訪。AD作為慢性進展性疾病，更長時間的隨訪數(shù)據(jù)能進一步驗證藥物對認知功能的長期穩(wěn)定效果、Aβ負荷的持續(xù)清除作用及長期用藥的安全性，目前其團隊已啟動對入組患者的長期隨訪，將定期進行MRI監(jiān)測及認知功能評定。

其次，需深入挖掘血液學標記物的臨床應用潛力。當前臨床評估侖卡奈單抗治療后Aβ負荷轉(zhuǎn)陰多依賴PET-CT檢測，且間隔周期較長（1年或1.5年），若能證實p-tau217等血液學標記物的水平變化與治療時長（Aβ負荷清除效果）具有良好相關性，有望成為指導PET-CT復查時機的無創(chuàng)性指標，不僅能減少患者檢查頻次與經(jīng)濟、醫(yī)療負擔，還能推動AD診斷與療效評估的普及化，為解決早期診斷困境提供新工具。

此外，關于ARIA與APOE ε4基因型的相關性仍需進一步驗證。本研究因樣本量有限、隨訪時間較短，未發(fā)現(xiàn)兩者存在顯著關聯(lián)。未來需擴大樣本量并延長隨訪時間，明確中國人群中APOE ε4基因型攜帶狀態(tài)與ARIA發(fā)生率、嚴重程度及預后的相關性，為更精準的風險分層與個體化治療提供依據(jù)。

張寶榮教授同樣指出，未來仍需持續(xù)研發(fā)高敏感性、高特異性的生物學診斷指標，實現(xiàn)AD的精準確診。其次，需繼續(xù)對治療藥物進行探索，進一步提升疾病延緩效果，甚至實現(xiàn)疾病治愈，從根本上改善AD患者的預后。

小結(jié)：

雖然我國AD早期診療仍面臨著諸多挑戰(zhàn)，但DMT療法的出現(xiàn)已為疾病干預帶來了革命性突破。張寶榮教授及陳艷杏教授團隊的真實世界研究填補了侖卡奈單抗在中國人群應用的循證空白，明確了其認知保護、Aβ清除效果及良好安全性，為臨床分層管理與早期干預提供了實踐依據(jù)。未來需聚焦長期隨訪、血液標記物研發(fā)及基因型相關性研究，結(jié)合精準診斷技術革新，持續(xù)推動AD診療的規(guī)范化與精準化。

專家簡介

張寶榮 教授

浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院

• 主任醫(yī)師，浙江大學求是特聘教授，博士生導師；

• 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科科主任兼教研室主任；

• 浙江大學醫(yī)學院神經(jīng)病學研究生教育委員會主任；

• 首屆國家杰出醫(yī)師獲得者；

• 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會常務委員；

• 中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會常務委員；

• 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學會運動障礙學組副組長；

• 浙江省醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會會長；

• 浙江省醫(yī)學會神經(jīng)病學分會第八屆主任委員；

• 浙江省神經(jīng)科學學會副理事長；

• 浙江省科學學會神經(jīng)病學專業(yè)委員會主任委員；

• 十四五國家重點研發(fā)計劃首席科學家；

• 亞太地區(qū)國際運動障礙學會第四、五屆常委；

• 國際運動障礙協(xié)會亞太地區(qū)理事；

• 第六屆亞洲太平洋地區(qū)國際帕金森及運動障礙疾病（AOPMC）主席。

專家簡介

陳艷杏 教授

浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院

• 神經(jīng)內(nèi)科 主任醫(yī)師 副教授

• 博士生導師 醫(yī)學博士

• 美國紐約州立發(fā)育障礙疾病基礎研究所聯(lián)合培養(yǎng)博士

• 浙江省醫(yī)師協(xié)會認知障礙學組副組長

• 浙江省醫(yī)學會神經(jīng)病學分會青委會委員

• 中國老年醫(yī)學會認知障礙分會委員

• 以第一作者或通訊作者發(fā)表SCI論文30余篇。主持癡呆方向國家自然科學基金3項以及浙江省自然科學基金2項。

參考文獻：

[1]《早期阿爾茨海默病疾病修飾治療專家共識》編審委員會. 早期阿爾茨海默病疾病修飾治療專家共識[J]. 中華內(nèi)科雜志,2025,64(5):385-395.

[2]Shang J, Zhong S, Shang L, et al. Real-world application of lecanemab in early-stage alzheimer's disease: a single-center prospective cohort analysis. Alzheimers Res Ther. 2025;17(1):249. Published 2025 Nov 17.

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