近期，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）將CELMoD藥物 iberdomide （以下簡(jiǎn)稱：IBER）納入優(yōu)先審評(píng)名單并啟動(dòng)優(yōu)先審評(píng)程序，擬批準(zhǔn)其聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗和地塞米松，用于治療既往至少接受過(guò) 1 線治療的多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。CELMoD是一類全新的靶向蛋白降解療法，這一進(jìn)展被業(yè)內(nèi)視為靶向蛋白降解策略在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域加速落地的關(guān)鍵信號(hào)。

圖片來(lái)源：CDE官網(wǎng)

在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域，隨著療效的提升，治療目標(biāo)逐步轉(zhuǎn)向“能否在更早治療階段帶來(lái)更深、更持久的緩解”，其關(guān)鍵在于聯(lián)合不同作用機(jī)制的藥物、重塑疾病生物學(xué)進(jìn)程。在這一背景下，源自諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)所揭示的“生理性蛋白降解機(jī)制”開(kāi)始受到學(xué)界重視；而CELMoD藥物正是建立在對(duì)這一機(jī)制深度理解之上的全新靶向蛋白降解療法。在剛剛結(jié)束的2025美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上，以IBER為代表的CELMoD藥物公布了多項(xiàng)亮眼進(jìn)展，提示這一不同于以往療法的“靶向降解”治療邏輯，有望重塑MM 領(lǐng)域的治療格局。

精準(zhǔn)靶向致病蛋白：以CELMoD為代表的全新靶向降解策略

目前，多發(fā)性骨髓瘤（MM）仍被認(rèn)為是一種不可治愈的疾病，多數(shù)MM患者仍會(huì)面臨復(fù)發(fā)與耐藥，陷入“復(fù)發(fā)-緩解”的惡性循環(huán)；而進(jìn)一步改善療效的關(guān)鍵問(wèn)題，在于在早線的治療階段提升緩解深度和緩解時(shí)間。

在眾多新興治療策略中，靶向蛋白降解因其獨(dú)特的作用機(jī)制而備受關(guān)注，這是一類利用人體自身的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)清除致病蛋白的創(chuàng)新機(jī)制，揭示該機(jī)制的基礎(chǔ)研究已被授予了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。在MM中，Ikaros、Aiolos等轉(zhuǎn)錄蛋白對(duì)于腫瘤細(xì)胞的存活至關(guān)重要，但長(zhǎng)期以來(lái)被視為“不可成藥”靶點(diǎn)；如果能對(duì)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控、促成這些致病蛋白的精準(zhǔn)降解，或可為臨床提供新的治療路徑。

在此背景下，以CELMoD為代表的全新靶向蛋白降解療法，正是基于對(duì)蛋白降解機(jī)制的深入理解而專門研發(fā)的全新口服靶向蛋白降解劑。

具體而言，CRBN（cereblon）是泛素-蛋白酶體系統(tǒng)中關(guān)鍵的“識(shí)別模塊”，而CELMoD藥物可高親和力結(jié)合CRBN并調(diào)節(jié)E3泛素連接酶復(fù)合物，實(shí)現(xiàn)對(duì)關(guān)鍵蛋白Ikaros和Aiolos的高效、選擇性降解。Ikaros和Aiolos的缺失會(huì)導(dǎo)致MM細(xì)胞賴以生存的相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，使腫瘤細(xì)胞難以存活。此外，Ikaros和Aiolos的降解還具有免疫刺激效應(yīng)，能夠促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖與活化。因此，CELMoD藥物能：1）通過(guò)直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮作用；2）調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能，實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

這種雙重作用機(jī)制使CELMoD藥物有望成為新的治療基石。臨床前研究顯示，CELMoD藥物IBER可使MM細(xì)胞表面CD38表達(dá)水平升高，從而增強(qiáng)抗CD38單抗的療效；同時(shí)，它還可改善CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增率，并增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞功能，從而提升治療應(yīng)答率、緩解深度和持久性,,?？傊珻ELMoD藥物在早期研究中已表現(xiàn)出廣泛的聯(lián)合治療潛力，有望為追求更深層次的疾病緩解提供新策略。

從機(jī)制到臨床：兼顧深度緩解與耐受性的治療價(jià)值逐步顯現(xiàn)

作為目前MM最深度的療效評(píng)價(jià)手段，微小殘留?。∕RD）陰性已被大量研究證實(shí)與更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）顯著相關(guān)，臨床地位日益凸顯?；讵?dú)特機(jī)制，CELMoD藥物在本屆ASH年會(huì)上公布的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出良好療效，尤其是高比例MRD陰性率使更多患者達(dá)到深度緩解，進(jìn)一步強(qiáng)化了CELMoD藥物成為MM治療新基石的潛力。

在不適合移植的新診斷MM（TIE NDMM）患者群體中，CC-220-MM-001研究評(píng)估了CELMoD藥物IBER聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗和地塞米松（IberDd）治療不適合移植的新診斷MM患者（n=75），其結(jié)果顯示53.3%的患者在任意時(shí)間點(diǎn)達(dá)到MRD陰性完全緩解（CR），61.3%的患者在任意時(shí)間點(diǎn)達(dá)到MRD陰性非常好的部分緩解（VGPR），提示該方案有望實(shí)現(xiàn)更深層次的緩解，有助于高質(zhì)量的長(zhǎng)期疾病控制。

在復(fù)發(fā)/難治性MM（RRMM）治療領(lǐng)域，CELMoD藥物同樣表現(xiàn)出深度緩解的潛力。ReKInDLE研究評(píng)估了IBER、卡非佐米、達(dá)雷妥尤單抗和地塞米松四藥聯(lián)合（IberKDd）方案，在可評(píng)估患者中實(shí)現(xiàn)了62.5% MRD陰性CR率，且安全性可控，為后續(xù)降階至口服單藥維持治療提供了可能。此外，IBER與BCMA×CD3雙抗Elranatamab的聯(lián)合方案（MagnetisMM-30研究）也顯示出協(xié)同增效，在包括三重耐藥RRMM患者在內(nèi)的群體中，確認(rèn)的總緩解率（ORR）為95.5%，優(yōu)于雙抗單藥治療。這些數(shù)據(jù)提示CELMoD藥物有潛力通過(guò)與不同機(jī)制藥物的聯(lián)合，推動(dòng)MM治療緩解深度提升至更高水平。

在安全性方面，從現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，CELMoD藥物的安全性整體可控可管理，其血液學(xué)不良事件（AE）類型與發(fā)生率可控，且3/4級(jí)非血液學(xué)AE（感染、胃腸道AE、肝腎功能異常、血栓等）發(fā)生率較低。特別值得一提的是，對(duì)于MM患者常見(jiàn)的腎功能不全，CC-220-MM-001研究亞組分析顯示：對(duì)于接受IberDd方案治療的NDMM患者，無(wú)論腎損傷程度如何，其療效（ORR、≥CR）和安全性均無(wú)顯著差異，且腎損傷狀態(tài)不影響IBER的清除率，提示腎功能不全狀態(tài)不影響IBER療效，患者也無(wú)需調(diào)整劑量。

MRD數(shù)據(jù)的多重價(jià)值：推動(dòng)創(chuàng)新療法更快惠及患者

隨著MM領(lǐng)域新型療法的療效持續(xù)提升，傳統(tǒng)以PFS為主要終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)面臨周期長(zhǎng)、成本高的挑戰(zhàn)。因此，MRD已被監(jiān)管機(jī)構(gòu)（如美國(guó)FDA）認(rèn)可作為支持藥物加速審批的合理替代終點(diǎn)。在這一監(jiān)管趨勢(shì)下，CELMoD藥物可在早線復(fù)發(fā)患者中誘導(dǎo)高比例MRD陰性緩解的特點(diǎn)具有標(biāo)志性意義：據(jù)悉，此前CELMoD藥物IBER在III期研究EXCALIBER-RRMM中已宣布達(dá)到MRD陰性率主要終點(diǎn)，不僅夯實(shí)了其在緩解深度方面的療效證據(jù)，也為基于 MRD 的創(chuàng)新審批路徑提供了重要依據(jù)。業(yè)內(nèi)觀點(diǎn)認(rèn)為，CELMoD藥物IBER有望成為首批以 MRD 作為關(guān)鍵終點(diǎn)、推動(dòng)MM藥物審批模式演進(jìn)的重要案例之一。

展望未來(lái)，在以 CELMoD藥物為代表的全新治療方案推動(dòng)下，患者獲得深度緩解甚至 MRD 陰性的比例有望進(jìn)一步提升，為基于MRD狀態(tài)的深度緩解治療策略提供新路徑。未來(lái)，MRD 有望在 MM治療中發(fā)揮更重要的指導(dǎo)價(jià)值，例如用于快速評(píng)估聯(lián)合方案的有效性、探索治療持續(xù)時(shí)間的個(gè)體化調(diào)整等。盡管目前MRD檢測(cè)的臨床應(yīng)用仍面臨標(biāo)準(zhǔn)化、便利性等方面的挑戰(zhàn)，但業(yè)界普遍認(rèn)為，隨著檢測(cè)技術(shù)與CELMoD藥物等創(chuàng)新療法的共同推動(dòng)，基于 MRD 的診療與審批策略將逐步成為 MM 領(lǐng)域的重要發(fā)展方向。

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