以巨噬細(xì)胞為基礎(chǔ)的工程化療法在癌癥治療領(lǐng)域展現(xiàn)出潛力，但仍面臨若干關(guān)鍵限制：藥物釋放過程緩慢且難以控制，存在巨噬細(xì)胞被重編程為促 癌 表型的風(fēng)險。此外，該類細(xì)胞的載藥能力有限，為實(shí)現(xiàn)有效的抗腫瘤效果，常常需要輸注大量工程化巨噬細(xì)胞（劑量可達(dá) 10 8 / kg ）。這些因素共同制約了該療法的進(jìn)一步開發(fā)與臨床轉(zhuǎn)化。理想的細(xì)胞介導(dǎo)抗癌策略應(yīng)具備可控性、易操作性以及持久療效。與常規(guī)藥物因時間推移而逐漸降解的特性不同，溶瘤細(xì)菌 （ 如減毒鼠傷寒沙門氏菌 ） 能夠在腫瘤內(nèi)部 特異性 增殖，并易于通過基因工程進(jìn)行改造。同時，外源性細(xì)菌被認(rèn)為可為巨噬細(xì)胞提供持續(xù)且強(qiáng)效的激活信號。因此，將巨噬細(xì)胞治療與細(xì)菌療法相結(jié)合，有望克服傳統(tǒng)細(xì)胞療法所面臨的諸多挑戰(zhàn)，為腫瘤治療提供新的可行路徑。

南京大學(xué)華子春 / 吳樂陽團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)細(xì)菌 HtrA 蛋白 是其 抗癌 關(guān)鍵效應(yīng)蛋白 ， 細(xì)菌可誘導(dǎo)瘤內(nèi)巨噬細(xì)胞焦亡進(jìn)行抗癌治療 。 并 開發(fā)出多個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的溶瘤菌株，部分 菌株 已獲準(zhǔn)開展研究者發(fā)起的臨床研究。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步聚焦于細(xì)菌藥物的智能精準(zhǔn)遞送新策略， 基于溶瘤細(xì)菌與巨噬細(xì)胞的天然相互關(guān)系 ， 開創(chuàng) “細(xì)胞 - 細(xì)菌 - 抗體”一體化的免疫細(xì)胞 創(chuàng)新 藥物，實(shí)現(xiàn)對原位乳腺癌、黑色素瘤等腫瘤的精準(zhǔn)瘤內(nèi)藥物釋放。該策略有效避免了細(xì)菌藥物大量暴露所帶來的安全隱患。然而，如何實(shí)現(xiàn)巨噬細(xì)胞對裝載細(xì)菌在瘤內(nèi)的可控釋放，以及闡明此類一體化 細(xì)胞 藥物的抗癌機(jī)制，仍是當(dāng)前面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

近日，南京大學(xué)華子春教授、吳樂陽研究員聯(lián)合南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院徐運(yùn)教授，在Cell Reports上發(fā)表了題為Controlled pyroptosis of engineered macrophages enables biphasic antitumor via the release of oncolytic bacteria and inflammatory signals的研究論文。該研究創(chuàng)新性地構(gòu)建了一種熱誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自溶解系統(tǒng)，并據(jù)此開發(fā)了用于腫瘤治療的“巨噬細(xì)胞-微生物封裝炸彈”（MME-Bomb）。MME-Bomb是一種裝載吲哚菁綠納米顆粒與新型減毒沙門氏菌株的工程化巨噬細(xì)胞載體，能通過光控技術(shù)精確調(diào)控抗腫瘤反應(yīng)，為臨床精準(zhǔn)免疫治療的設(shè)計(jì)提供了新的技術(shù)路徑。

為構(gòu)建熱誘導(dǎo)自溶型巨噬細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)首先設(shè)計(jì)了一套合成的熱響應(yīng)基因回路，該回路由熱休克蛋白啟動子（ pHSP ）與細(xì)胞焦亡效應(yīng)蛋白 Gasdermin D 的 N 端結(jié)構(gòu)域 （ GSDMD - N ）組成。 GSDMD - N 可誘導(dǎo)細(xì)胞膜穿孔，進(jìn)而引起細(xì)胞焦亡性裂解 與 內(nèi)容物釋放。隨后，研究人員在工程化巨噬細(xì)胞內(nèi)共裝載 光敏 劑吲哚菁綠（ ICG ）及耐熱型減毒沙門氏菌株 DLV 。在近紅外光照射下， ICG 將光能轉(zhuǎn)化為熱能，觸發(fā)巨噬細(xì)胞發(fā)生可控的焦亡并裂解，從而實(shí)現(xiàn)對其胞內(nèi)細(xì)菌的精準(zhǔn)、快速釋放。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，基于該焦亡機(jī)制的細(xì)胞裂解使細(xì)菌釋放效率提升 8.3 倍，同時伴隨大量促炎細(xì)胞因子的迅速 釋放 。瘤內(nèi)釋放的細(xì)菌能夠快速增殖，并與急劇升高的促炎細(xì)胞因子協(xié)同作用，強(qiáng)力激活腫瘤局部免疫應(yīng)答， 最終實(shí)現(xiàn) 了 MME - Bomb 的 穩(wěn)定 、 持久 、 精準(zhǔn)抗癌 。在多種臨床前腫瘤模型中， MME - Bomb 均顯著降低了小鼠的腫瘤負(fù)荷，并 延長 了荷瘤小鼠的生存 周期 。

總之 ，本研究成功開發(fā)了一種光熱調(diào)控的 一體化細(xì)胞抗癌（ MME - Bomb ） 策略。單次注射 MME - Bomb 即可產(chǎn)生強(qiáng)大而持久的抗腫瘤療效 ，有望突破傳統(tǒng)細(xì)胞療法的關(guān)鍵局限，為腫瘤治療開辟具有轉(zhuǎn)化潛力的新方向 。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124725016900

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