宮頸癌是全球女性第四大常見惡性腫瘤，亦是導(dǎo)致女性癌癥相關(guān)死亡的主要病因之一。盡管疫苗接種與篩查策略已在部分區(qū)域取得成效，全球范圍內(nèi)宮頸癌的疾病負(fù)擔(dān)仍居高不下。這一困境凸顯了深入解析宮頸癌發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的緊迫性。既往基因組研究雖已揭示部分突變特征，但未能系統(tǒng)揭示基因變異如何重塑蛋白質(zhì)組及其功能網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而制約了精準(zhǔn)治療策略的開發(fā)。

為填補(bǔ)這一空白， 2026年2月10日， 武漢大學(xué)中南醫(yī)院胡爭教授聯(lián)合華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院田訓(xùn)教授團(tuán)隊，在 The Journal of Clinical Investigation 上發(fā)表題為 Proteogenomic characterization of cervical cancer identifies biological insights and subtype-specific therapeutic strategies 的文章。該研究首次對宮頸癌開展全基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組及磷酸化蛋白質(zhì)組多維整合分析，系統(tǒng)解析宮頸癌惡性進(jìn)展的分子邏輯，提出具有臨床轉(zhuǎn)化潛力的分子分型體系，并為宮頸癌精準(zhǔn)分類與個性化治療開辟新路徑。同時，研究團(tuán)隊構(gòu)建的高質(zhì)量多組學(xué)數(shù)據(jù)庫，也為后續(xù)致病機(jī)制探索與新藥靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)提供了關(guān)鍵基礎(chǔ)。

一、繪制宮頸癌ecDNA全景圖譜，揭示雜合人?HPV ecDNA主導(dǎo)地位

既往宮頸癌基因組研究多依賴外顯子測序，難以解析染色體外 DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA） 等復(fù)雜結(jié)構(gòu)變異。本研究利用全基因組測序，系統(tǒng)描繪宮頸癌ecDNA圖譜，發(fā)現(xiàn)約39%的樣本存在ecDNA擴(kuò)增，其中高達(dá)84%攜帶人?HPV融合序列的雜合ecDNA。ecDNA并非隨機(jī)分布，而是顯著富集ERBB2、MYC、PVT1等高拷貝癌基因。ecDNA陽性腫瘤在RNA輸出、轉(zhuǎn)錄延伸及選擇性剪接等通路上呈現(xiàn)蛋白質(zhì)表達(dá)及磷酸化水平系統(tǒng)性上調(diào)，提示ecDNA通過重塑RNA轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)驅(qū)動腫瘤演進(jìn)。功能實(shí)驗證實(shí)，靶向ecDNA可顯著抑制宮頸癌細(xì)胞增殖能力。這一發(fā)現(xiàn)為基于ecDNA清除策略（如小分子靶向藥物或CRISPR-Cas9）的精準(zhǔn)干預(yù)提供了理論依據(jù)。

二、全球首次鑒定人?HPV融合肽，拓展免疫治療新抗原譜系

研究團(tuán)隊通過基因組?轉(zhuǎn)錄組?肽段譜縱向比對，篩選出11條高置信度人?HPV融合肽，確證HPV整合可直接產(chǎn)生人?病毒融合轉(zhuǎn)錄本及融合蛋白。這是國際上首次通過質(zhì)譜法在宮頸癌組織中鑒定人?HPV融合肽，為腫瘤免疫治療提供了潛在的新抗原靶點(diǎn)。值得注意的是，融合肽對應(yīng)的基因組斷點(diǎn)與雜合ecDNA上人?HPV斷點(diǎn)高度一致，提示雜合ecDNA可能是融合肽的來源之一。該發(fā)現(xiàn)極大深化了對HPV整合驅(qū)動宮頸癌分子演化的理解。

三、定義四種預(yù)后相關(guān)分子亞型，開發(fā)可轉(zhuǎn)化臨床的分型分類器

基于轉(zhuǎn)錄組與蛋白組非負(fù)矩陣分解（Non-negative Matrix Factorization, NMF），研究將宮頸癌劃分為四種具有顯著生物學(xué)與臨床異質(zhì)性的亞型：

• C1（EMT型）：以上皮?間充質(zhì)轉(zhuǎn)化特征為主，可靶向EMT關(guān)鍵分子；

• C2（增殖/剪接失調(diào)型）：RNA剪接相關(guān)蛋白（如SF3B5、MFAP1）高度依賴，對剪接抑制劑敏感；

• C3（免疫富集型）：免疫檢查點(diǎn)抑制劑響應(yīng)率顯著較高；

• C4（分化/角化型）：角蛋白（如KRT16）持續(xù)激活Src?AKT?mTORC通路，具相應(yīng)靶向策略。

為實(shí)現(xiàn)分型體系的臨床落地，團(tuán)隊構(gòu)建了包含CDH13、TP53BP1、NNMT、HSPB1的四蛋白分類器，并在獨(dú)立隊列中驗證其分型效能及預(yù)后預(yù)測能力。尤為突出的是，在接受免疫治療的宮頸癌患者中，該分類器判定的C3亞型客觀緩解率達(dá)90%，而非C3亞型僅18%。該工具可高效篩選免疫治療優(yōu)勢人群，具備直接臨床轉(zhuǎn)化價值。

綜上，本研究完成了國際首項宮頸癌全基因組?蛋白質(zhì)組學(xué)整合研究，系統(tǒng)構(gòu)建了宮頸癌新型分子分型框架及可轉(zhuǎn)化的四蛋白分類器；同時繪制了涵蓋HPV整合位點(diǎn)、ecDNA圖譜、人?HPV融合肽的全景分子圖譜。這一綜合性資源不僅為宮頸癌精準(zhǔn)分層治療提供了決策依據(jù)，也為全球?qū)m頸癌研究界貢獻(xiàn)了高質(zhì)量的多組學(xué)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

該文章的 通訊作者 為 武漢大學(xué)中南醫(yī)院胡爭教授、國家蛋白質(zhì)組中心（北京）朱云平教授、浙江大學(xué)婦產(chǎn)科醫(yī)院汪輝教授、武漢市中心醫(yī)院田訓(xùn)教授。共同第一作者 為 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院田訓(xùn)教授、王志、方田，國家蛋白質(zhì)組中心（北京）李滿生、劉祎等。

https://www.jci.org/articles/view/199497

制版人： 十一

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