第五屆單細(xì)胞與空間組學(xué)論壇

近日，武漢大學(xué)陳素明團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊《Nature Communications》發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究：研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的XL-MSDigger平臺(tái)，通過(guò)深度學(xué)習(xí)技術(shù)攻克了交聯(lián)質(zhì)譜（XL-MS）數(shù)據(jù)分析中的關(guān)鍵難題，為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析、蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)研究及疾病機(jī)制探索提供了更強(qiáng)大的工具。該研究有望推動(dòng)腫瘤、遺傳病等領(lǐng)域的精準(zhǔn)診療創(chuàng)新。

Deep4D-XL 模型的框架與性能比較

技術(shù)瓶頸與創(chuàng)新突破

大規(guī)模交聯(lián)肽段四維信息數(shù)據(jù)集的構(gòu)建及 Deep4D-XL 模型的性能

交聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)能夠通過(guò)化學(xué)交聯(lián)劑捕獲蛋白質(zhì)在天然狀態(tài)下的三維結(jié)構(gòu)及相互作用信息，是生命科學(xué)領(lǐng)域的重要研究手段。然而，傳統(tǒng)數(shù)據(jù)分析方法存在假陽(yáng)性率高、覆蓋范圍有限等問(wèn)題，尤其難以處理低豐度交聯(lián)肽或復(fù)雜蛋白質(zhì)復(fù)合體。

研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的XL-MSDigger平臺(tái)，其核心為深度學(xué)習(xí)模型Deep4D-XL。該模型首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)交聯(lián)肽的多維信息精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，包括保留時(shí)間（RT）、碰撞截面（CCS）和碎片離子強(qiáng)度。實(shí)驗(yàn)表明，Deep4D-XL的預(yù)測(cè)精度顯著優(yōu)于現(xiàn)有工具（如xiRT），在多個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)集上均表現(xiàn)出更高穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性。

XL-MSDigger 的功能模塊與工作流程

三大核心功能提升分析效能

XL-MSDigger 中基于 DDA 的交聯(lián)質(zhì)譜分析重評(píng)分方法的性能

1.深度挖掘DDA數(shù)據(jù)：

XL-MSDigger通過(guò)深度學(xué)習(xí)重評(píng)分算法，對(duì)數(shù)據(jù)依賴(lài)性采集（DDA）的XL-MS數(shù)據(jù)進(jìn)行了優(yōu)化。在40個(gè)HeLa細(xì)胞交聯(lián)蛋白質(zhì)組樣本中，平臺(tái)將蛋白質(zhì)間交聯(lián)肽的識(shí)別數(shù)量提升了106.9%，相關(guān)蛋白相互作用（PPIs）數(shù)量增加76.3%，且結(jié)果可靠性更高。

2.實(shí)現(xiàn)DIA分析的FDR精準(zhǔn)控制：

針對(duì)數(shù)據(jù)非依賴(lài)性采集（DIA）技術(shù)，平臺(tái)首次構(gòu)建了交聯(lián)肽的誘餌譜庫(kù)，并結(jié)合神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重評(píng)分算法，解決了DIA-XL-MS中假發(fā)現(xiàn)率（FDR）評(píng)估缺失的難題。在20個(gè)DIA數(shù)據(jù)集中，目標(biāo)交聯(lián)前體離子識(shí)別數(shù)量提升約5倍，且目標(biāo)與誘餌肽的評(píng)分分布分離度顯著改善。

3.預(yù)測(cè)譜庫(kù)推動(dòng)靶向分析：

基于Deep4D-XL生成的預(yù)測(cè)譜庫(kù)，XL-MSDigger支持無(wú)需實(shí)驗(yàn)譜庫(kù)的DIA交聯(lián)分析。在針對(duì)HSP90AA1等關(guān)鍵蛋白的靶向研究中，DIA分析識(shí)別出的蛋白相互作用數(shù)量遠(yuǎn)超傳統(tǒng)DDA方法，為低豐度相互作用研究提供了新路徑。

XL-MSDigger 中基于 DIA 的交聯(lián)質(zhì)譜分析重評(píng)分方法的有效性

基于預(yù)測(cè)譜庫(kù)的 DIA 交聯(lián)質(zhì)譜分析

研究意義與未來(lái)展望

該平臺(tái)在多種實(shí)驗(yàn)設(shè)置（如不同質(zhì)譜儀器、可切割/不可切割交聯(lián)劑）中均表現(xiàn)出強(qiáng)適用性，為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)、疾病相關(guān)蛋白復(fù)合體研究及藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)提供了高效工具。例如，在腫瘤研究中，XL-MSDigger可更全面地繪制蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)，助力揭示致癌機(jī)制；在精準(zhǔn)醫(yī)療中，其高靈敏度特性有助于發(fā)現(xiàn)疾病生物標(biāo)志物。

XL-MSDigger是首個(gè)整合多維預(yù)測(cè)與DDA/DIA雙模式分析的XL-MS通用解決方案。未來(lái)研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步優(yōu)化模型，推動(dòng)其在規(guī)模化蛋白質(zhì)組學(xué)研究中的應(yīng)用。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-69489-8

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