編輯丨王多魚

排版丨水成文

肥胖（Obesity）正成為一種流行性的健康威脅，其發(fā)病率不斷上升，已從西方國家蔓延至亞洲和非洲。即使在相似的環(huán)境條件下，個(gè)體對(duì)肥胖的易感性也各不相同，這表明了遺傳因素在肥胖的臨床異質(zhì)性中發(fā)揮著重要作用。

盡管近年來已報(bào)道了部分與肥胖相關(guān)的遺傳信號(hào)，但仍有大量的遺傳力未被發(fā)現(xiàn)。迄今為止，在不同種族背景的家系或病例中，僅證實(shí)了 14 個(gè)導(dǎo)致人類單基因肥胖的基因。因此，識(shí)別此前未知的致病基因?qū)τ诶斫夥逝职Y的潛在分子機(jī)制至關(guān)重要，并且可能推動(dòng)新的治療策略的開發(fā)。

2026 年 2 月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王計(jì)秋/劉瑞欣/王衛(wèi)慶/畢宇芳團(tuán)隊(duì)，在 Science 子刊ScienceTranslational Medicine上發(fā)表了題為：The TUB variant impairs leptin sensitivity and AgRP neuronal response leading to obesity 的研究論文。

該研究通過對(duì)患有早發(fā)性嚴(yán)重肥胖癥的中國人群和正常體重對(duì)照組進(jìn)行了全面的全外顯子組關(guān)聯(lián)分析，首次論證了TUB基因的無義突變會(huì)損害瘦素敏感性并導(dǎo)致人類肥胖。

肥胖表現(xiàn)出高遺傳異質(zhì)性，然而目前被確認(rèn)為致病因素的遺傳變異仍探索不足。

瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科肥胖研究團(tuán)隊(duì)建設(shè)了中國乃至全球規(guī)模最大的青少年肥胖隊(duì)列（Genetics of Obesity in Chinese Youth，GOCY），在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì) GOCY 隊(duì)列（2295 例早發(fā)性肥胖癥患者 vs 2292 例瘦削對(duì)照組）開展全外顯子深度測序，從中識(shí)別出 5 個(gè)肥胖候選基因（TUB、NR4A3、HIST1H4D、DXO 和 TELO2），其中，TUB 基因信號(hào)突出，進(jìn)而鎖定了一個(gè)破壞 TUB 蛋白的亞細(xì)胞定位的有害錯(cuò)義突變 TUB p.R364G。

攜帶同源 TUB p.R363G 突變的基因敲入小鼠模型在高脂飲食喂養(yǎng)下，表現(xiàn)出等位基因劑量依賴性的食欲亢進(jìn)和肥胖癥狀。TUB p.R363G 突變同時(shí)削弱了小鼠對(duì)瘦素誘導(dǎo)的攝食抑制反應(yīng)，導(dǎo)致出現(xiàn)瘦素抵抗現(xiàn)象。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TUB 通過與 STAT3 相互作用成為瘦素通路的正向調(diào)控因子，而 TUB p.R364G 突變會(huì)損害這種相互作用機(jī)制。TUB 基因沉默，可減輕瘦素對(duì)表達(dá) AgRP 的神經(jīng)元活性的抑制作用。與此一致的是，小鼠 AgRP+ 神經(jīng)元中條件性敲除 TUB 基因，會(huì)引發(fā)暴食性肥胖，并減弱瘦素誘導(dǎo)的食欲抑制效應(yīng)。

總的來說，該研究證實(shí)了 TUB 基因的罕見功能缺失突變會(huì)通過損害 AgRP+ 神經(jīng)元的瘦素敏感性，導(dǎo)致人類早發(fā)性肥胖的易感性增加。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adw0458