轉(zhuǎn)座元件（transposable element,TE）序列約占人類基因組的近一半。它們能夠復(fù)制自身序列并轉(zhuǎn)移插入到宿主基因組中其他區(qū)，從而在進(jìn)化過程中實(shí)現(xiàn)大量擴(kuò)增。雖然大多數(shù)TE已失去轉(zhuǎn)座活性，但近年來研究表明其在基因調(diào)控、胚胎發(fā)育及疾病等過程中具有重要功能。與此同時(shí)，人類基因組DNA全長約2米，在細(xì)胞核內(nèi)并非以線性狀態(tài)分布，而是折疊成層級(jí)化的復(fù)雜染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)——包括 A/B 區(qū)室（compartment）、染色質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域 (topologically associating domain, TAD)、染色質(zhì)環(huán)（chromatin loop）以及更細(xì)微尺度的啟動(dòng)子-增強(qiáng)子位點(diǎn)互作（promoter- enhancer contacts），這些結(jié)構(gòu)與轉(zhuǎn)錄調(diào)控和基因組穩(wěn)定性密切相關(guān)。過去已有研究提示某些 TE 提供 CTCF 等關(guān)鍵因子的結(jié)合位點(diǎn)，從而影響染色質(zhì)環(huán)與 TAD 邊界；但在 CTCF 之外，關(guān)于全基因組范圍內(nèi) TE 對(duì)三維互作的貢獻(xiàn)和所依賴的機(jī)制，仍缺乏系統(tǒng)性答案。一個(gè)核心障礙在于：傳統(tǒng) Hi-C 分析往往會(huì)丟棄或弱化重復(fù)序列（包括TE）上的多重比對(duì) read （multi-mapped reads），導(dǎo)致 TE 相關(guān)染色質(zhì)互作（chromatin-contact）長期未被充分納入系統(tǒng)分析。

近日，南方科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院系統(tǒng)生物學(xué)系Andrew P. Hutchins副教授課題組在 Genome Biology 上發(fā)表題為

Dissecting the contribution of transposable elements to interphase chromosome structure

為系統(tǒng)評(píng)估轉(zhuǎn)座元件在三維基因組中的作用，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了可將轉(zhuǎn)座元件相關(guān) Hi-C read 納入下游分析的工具 te_hic。與傳統(tǒng)分析流程不同，te_hic 在比對(duì)與 Hi-C 矩陣構(gòu)建階段對(duì)轉(zhuǎn)座元件相關(guān)讀段進(jìn)行針對(duì)性保留與整合，從而能夠直接聚焦“TE-TE”及“TE-noTE”的染色質(zhì)互作，從而更真實(shí)地反映 TE 序列在三維基因組中的貢獻(xiàn)。

研究顯示，僅使用含TE序列的 Hi-C read，仍可在相當(dāng)程度上重建全基因組 Hi-C 矩陣的主要特征。尤其是，A/B compartments 與 TAD 等經(jīng)典三維結(jié)構(gòu)信息可以僅通過含有 TE 序列的 reads 被重新構(gòu)建，提示 TE 是染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)信號(hào)的重要來源之一。在定量層面，研究進(jìn)一步估計(jì)：僅考慮 TE-TE 互作時(shí)，TE 可解釋約 30% 的三維基因組結(jié)構(gòu)；若將 TE-noTE互作納入，則貢獻(xiàn)可達(dá)約 78%。這些結(jié)果表明：TE 序列在間期細(xì)胞核內(nèi)的染色質(zhì)折疊中占據(jù)關(guān)鍵地位。

研究團(tuán)隊(duì)隨后整合多種人類與小鼠多能干細(xì)胞（pluripotent stem cell, PSC）中 DNA 結(jié)合因子數(shù)據(jù)與 Hi-C 數(shù)據(jù)，提出 TE 通過招募表觀遺傳或轉(zhuǎn)錄因子（epifactor or transcription factor, ETF）來塑造三維基因組結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步計(jì)算分析識(shí)別到一類與染色質(zhì)互作正相關(guān)（contact-positive）的經(jīng)典因子，例如 CTCF、RAD21、SMC3 等，也發(fā)現(xiàn)某些因子與染色質(zhì)局部互作減弱相關(guān)（contact-negative），例如 RNF2。另外，研究還鑒定了新的染色質(zhì)互作正相關(guān)調(diào)控因子，例如 SMARCA4 與 MAFK，揭示了 TE 介導(dǎo)的三維互作可能由多類因子共同驅(qū)動(dòng)，而非局限于 CTCF 依賴機(jī)制。

為驗(yàn)證計(jì)算預(yù)測(cè)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)候選因子進(jìn)行敲降（knockdown, KD）后進(jìn)行了Hi-C 實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，SMARCA4 或 MAFK 的敲降會(huì)導(dǎo)致TE介導(dǎo)的染色質(zhì)互作減少，為其正向調(diào)控TE相關(guān)染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)。值得注意的是，SMARCA4 敲降對(duì)短程互作（short-range contact）的影響更為顯著，提示其可能通過結(jié)合TE來維持局部三維結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。

總體而言，該研究從方法學(xué)與機(jī)制層面同時(shí)推進(jìn)了對(duì)三維基因組的理解：一方面，te_hic 為研究重復(fù)序列參與三維基因組提供了可復(fù)用的分析工具，減少了傳統(tǒng)分析流程對(duì) TE 信號(hào)的系統(tǒng)性損失；另一方面，研究提出并驗(yàn)證了“TE—ETF結(jié)合—染色質(zhì)互作”這一更廣義的機(jī)制框架，表明 TE 是哺乳動(dòng)物細(xì)胞三維基因組結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵決定因素之一。相關(guān)發(fā)現(xiàn)為理解染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)及其相關(guān)的基因和表觀遺傳調(diào)控提供了新的線索與切入點(diǎn)，同時(shí)也為進(jìn)一步解析TE在多種生物學(xué)過程中的調(diào)控功能和分子機(jī)制打下了基礎(chǔ)。

南方科技大學(xué)碩士生 Liyang Shi（現(xiàn)京都大學(xué)-麥吉爾大學(xué)國際聯(lián)合基因組醫(yī)學(xué)博士生）、南方科技大學(xué)博士后肖珍、研究助理教授周雪蒙為論文共同第一作者，Andrew P. Hutchins 副教授為論文通訊作者。

http://doi.org/10.1186/s13059-026-03945-y

制版人： 十一

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