點評 | 丁楅森（四川大學）、劉兵（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心）/蘭雨（中國醫(yī)學科學院血液學研究所）、周斌（中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心）

血管遍布脊椎動物全身的每一個角落，不僅是氧氣與營養(yǎng)物質的運輸通道，還在器官的發(fā)育修復、機體免疫調節(jié)等方面發(fā)揮重要功能【1】。血管上述功能的發(fā)揮與血管內皮細胞密不可分。內皮細胞直接與血液接觸，是組成血管壁的最基本結構單元。

在不同器官中，血管內皮細胞展現(xiàn)出不同的亞細胞結構。例如，腦血管內皮連接緊密，是血腦屏障的重要組成部分；而骨髓和肝臟中的竇狀血管（Sinusoidal vessel）不連續(xù)且具有較大孔洞，適宜免疫細胞的跨血管遷移【2】。血管內皮細胞與造血干細胞、神經元、心肌細胞等所在器官的駐留細胞存在相互作用【3-5】，這些細胞間互作會影響內皮細胞的性質。對不同器官成年血管內皮細胞的單細胞轉錄組測序發(fā)現(xiàn)，不同器官成年內皮細胞在轉錄水平差異巨大【6, 7】。這些現(xiàn)象表明，不同器官的血管內皮細胞可能存在適配所在器官功能的獨特性質。然而，內皮細胞建立器官特異性的過程是否屬于血管發(fā)育的一部分、其分子驅動機制，以及器官特異性血管的生理功能至今仍知之甚少。

2026年2月16日 ，中 國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院 、華南理工大學、廣州國家實驗室和西湖大學聯(lián)合團隊在Cell發(fā)表了研究論文A single-cell time-series atlas of endothelial cell embryonic development 。在這項工作中，作者發(fā)現(xiàn)多個器官的內皮細胞在小鼠胚胎發(fā)育的孕中期開始起始器官特異性的分化。其中，肺血管內皮富集的轉錄因子Casz1介導肺內皮的發(fā)育和器官特異性分化，并通過調控肺內皮釋放其富集的旁分泌因子FGF1，影響肺內皮-上皮的細胞間互作。

作者首先用 Cdh5-mTnG 內皮報告基因小鼠，發(fā)現(xiàn)E7是最早能檢測到VE-cadherin、CD31、VEGFR2三陽性細胞的發(fā)育時間點，標志著內皮細胞的出現(xiàn)。為解析各個器官中，血管內皮細胞出現(xiàn)的時間和過程，作者繪制了一個涵蓋小鼠胚胎發(fā)育全程的內皮細胞譜系圖（http://sted-ec.ccla.ac.cn/）。發(fā)現(xiàn)在E19.0，不同器官的內皮細胞已經擁有器官特異性。利用E19.0獲得的不同器官內皮的分子標記反推，作者發(fā)現(xiàn)心內膜內皮細胞最早（約E8.0）已開始進行器官特異性分化，隨后中樞神經、肝臟、肺、消化道等器官的內皮細胞在E9.0-E13.5之間逐漸開始表達器官特異性基因。這表明，內皮細胞器官特異性的建立，并不需要血管與器官經年累月的相互適應，在小鼠胚胎發(fā)育的孕中期已經起始。對同一時間點不同器官內皮的基因表達差異度對比發(fā)現(xiàn)，這種基因表達差異從E12.5到E18.5逐漸擴大，表明內皮細胞在擁有器官特異性后，這種特性會伴隨胚胎發(fā)育進一步增強。對同一器官內皮不同發(fā)育時間點的差異度對比發(fā)現(xiàn)，在各個器官中內皮的進一步器官特異性擴大存在關鍵時間點。以肺內皮為例，在建立器官特異性后的E12至E15，其基因表達變異有限。但從E16-E17開始，肺內皮基因表達劇變，這與肺發(fā)育的小管期（canalicular stage）大致對應。

作者進一步對人類和小鼠肺內皮的發(fā)育動態(tài)，開展跨物種對比，發(fā)現(xiàn)人類肺內皮也在肺發(fā)育的小管期發(fā)生基因表達劇變。人類和小鼠肺內皮擁有相似的發(fā)育軌跡和內皮細胞亞群，但在基因表達的時間順序上存在較大差異。人類和小鼠肺內皮，只有約30%基因的表達趨勢相同。在肺內皮富集的前200基因中，僅有約35%基因人鼠共有。這些分析在揭示人鼠肺內皮相似性的同時，也發(fā)現(xiàn)二者存在物種間的差異。

通過多器官內皮的對比分析，作者發(fā)現(xiàn)Casz1是人鼠肺內皮共有的富集基因。內皮特異性敲除Casz1會導致肺血管生長遲滯，還會阻斷Car4/Tbx2陽性肺毛細血管（aCap）的分化。通過對肺內皮正常發(fā)育圖譜與Casz1敲除鼠肺內皮開展相似性對比，發(fā)現(xiàn)敲除Casz1會阻礙肺內皮跨越肺小管期的關鍵發(fā)育分化期。這導致正常和敲除Casz1的內皮細胞中存在大量差異表達基因，既包括VEGF、Tie2等血管新生關鍵調控因子，又包括大量肺內皮富集的器官特異性基因。通過Cut & Tag對Casz1在肺內皮染色質中的結合位點發(fā)現(xiàn)，Casz1主要結合在肺內皮特異基因的染色質啟動子區(qū)域，特別是參與血管新生、肺內皮器官特異性分化的多個基因。而在培養(yǎng)內皮細胞中過表達Casz1，會誘發(fā)這些差異基因的反向表達，并改變內皮細胞的遷移等能力。

最后，內皮敲除Casz1還會減少RAGE陽性AT1型肺上皮細胞面積和SFTPC陽性AT2型肺上皮細胞數(shù)量，導致肺上皮細胞增殖遲緩。作者發(fā)現(xiàn)，內皮-上皮間的細胞互作在Casz1敲除鼠中明顯降低。其中，肺內皮分泌的FGF1顯著減少，F(xiàn)GF1能夠部分挽回Casz1敲低導致的肺上皮增殖遲滯。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)內皮細胞的器官特異性分化，是胚胎期血管發(fā)育的重要生物學事件。作者以肺血管為例，揭示器官特異性分化過程中肺內皮基因表達和細胞亞群的人鼠跨物種異同，闡明肺內皮富集轉錄因子Casz1在肺血管生長、肺內皮分化、內皮-上皮互作中的關鍵作用。這些工作為進一步認識血管內皮細胞進行器官特異性分化的機制和生理意義，奠定了關鍵的基礎。

這項工作由 中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院陳奇研究員、陳捷凱研究員、彭廣敦研究員，華南理工大學劉陽教授，廣州國家實驗室曹尚濤研究員和西湖大學裴端卿教授組成的聯(lián)合團隊合作完成。

陳奇研究員團隊長期從事血管生物學領域研究，誠邀本科畢業(yè)實習生、研究生和博士后加入研究團隊。

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專家點評（以姓氏拼音為序）

丁楅森（四川大學）

血管內皮細胞作為循環(huán)系統(tǒng)的核心功能單元，其器官特異性分化機制與血管發(fā)育的動態(tài)調控，是發(fā)育生物學與血管生物學領域長期關注的關鍵科學問題。以往研究多集中于單一器官或離散時間點的靜態(tài)分析，難以捕捉內皮細胞異質性的起源規(guī)律與分化軌跡的連續(xù)性，限制了對血管-器官協(xié)同特化機制的深入理解。陳奇團隊在《Cell》發(fā)表的這項工作，通過構建覆蓋小鼠全胚胎發(fā)育期（26個時間點）、8個器官的內皮細胞單細胞時序圖譜（STED-EC atlas），首次系統(tǒng)解析了器官特異性內皮細胞的分化起始窗口、譜系演化路徑及關鍵調控網(wǎng)絡，為血管發(fā)育研究提供了兼具高分辨率、全時程覆蓋的里程碑式資源。

本研究的突破性主要體現(xiàn)在三個方面：第一，在資源構建上具有顯著的系統(tǒng)性與完整性。研究以0.5天為間隔，跨越整個胚胎發(fā)育期，成功捕獲超過7萬個內皮細胞，建立了迄今最全面的胚胎內皮發(fā)育動態(tài)圖譜。第二，在科學發(fā)現(xiàn)上具有重要深度。研究不僅揭示了內皮細胞的轉錄組動態(tài)，更首次明確內皮細胞器官特異性分化起始于胚胎中晚期（E9.0–E13.5），并具有器官異質性的時序特征；通過跨物種整合分析，進一步揭示了人與小鼠肺內皮在發(fā)育軌跡與關鍵分化階段上的高度保守性，強化了小鼠模型在轉化研究中的適用性。第三，在機制研究上形成了完整閉環(huán)。團隊基于圖譜篩選出肺內皮細胞富集轉錄因子Casz1，并利用內皮細胞特異性條件敲除小鼠，系統(tǒng)闡明了Casz1在調控肺血管生長、內皮亞群分化及內皮-上皮相互作用中的核心功能，實現(xiàn)了從數(shù)據(jù)挖掘到機制驗證的研究范式。

這項研究首次在全胚胎尺度、高時間分辨率下描繪了內皮細胞器官特異性分化的動態(tài)全景，更新了對血管發(fā)育時序與調控邏輯的認識，為理解器官發(fā)生中細胞命運決定的普遍規(guī)律提供了新視角。該圖譜也為后續(xù)整合空間轉錄組、表觀基因組等多維度數(shù)據(jù)，系統(tǒng)解析血管發(fā)育調控網(wǎng)絡奠定了基礎。未來，進一步拓展該圖譜至更多器官及疾病模型，有望持續(xù)推動血管生物學向精準化發(fā)展，并為相關疾病的機制研究與治療策略提供重要線索。

專家點評

劉兵（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心）/蘭雨（中國醫(yī)學科學院血液學研究所）

中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、華南理工大學、廣州國家實驗室和西湖大學聯(lián)合團隊近期在 Cell 上發(fā)表的研究，系統(tǒng)解答了血管生物學 領域 一個長期懸而未決的問題：血管內皮的器官特異性是如何在發(fā)育過程中建立并逐步確立的？該工作通過構建小鼠胚胎內皮發(fā)育的高分辨率時空圖譜，首次明確揭示：內皮細胞在胚胎發(fā)育的孕中期（E9.0–E13.5）經歷了一個從非器官型向器官型的根本性轉變，且不同器官內皮的“特化”時間窗存在顯著差異（如心內膜最早，肺、肝等器官隨后）。

本研究構建的“單細胞時間序列胚胎發(fā)育內皮細胞圖譜”（STED-EC atlas）覆蓋了從E7.0至E19.0共26個時間點，橫跨8個器官，獲得了超過7萬個高質量內皮細胞轉錄組數(shù)據(jù)。其以半天為間隔的密集采樣策略，首次在如此高時間分辨率下捕捉到內皮細胞從發(fā)生到器官特異性建立的連續(xù)動態(tài)過程。通過整合組織標簽、無監(jiān)督聚類、隨機森林分類與已知分子標志物，該研究成功注釋了包括中樞神經、肺、肝、心內膜等在內的十余種內皮亞群，并鑒定出大量器官特異性表達基因與信號通路，為領域提供了前所未有的系統(tǒng)性數(shù)據(jù)資源。

尤為關鍵的是，研究不僅描述了這一轉變過程，更以肺血管為例，闡明了其內在分子機制——肺內皮富集的轉錄因子Casz1通過調控旁分泌因子FGF1的表達，主動指導肺上皮細胞的增殖與肺泡形成。這強有力地證明，內皮細胞并非被動響應器官信號，而是通過主動的“血管分泌”信號，在空間與時間上精確調控器官原基的發(fā)育。在機制探索上，研究團隊運用了內皮特異性條件敲除小鼠、單細胞轉錄組測序、CUT&Tag染色質結合分析、以及內皮-上皮細胞共培養(yǎng)體系等多種技術，層層遞進地驗證了Casz1在肺血管發(fā)育中的多重功能：既調控Vegfa、Kdr等經典血管生成基因，也影響Car4+毛細血管亞群的分化，更通過直接結合并激活Fgf1的轉錄，介導了內皮對上皮增殖的調控。這一完整的作用鏈條，清晰揭示了器官特異性內皮如何作為發(fā)育調控中樞，協(xié)調血管形態(tài)發(fā)生與實質器官生長。

這一發(fā)現(xiàn)將研究視野引向一個更深層、更富挑戰(zhàn)性的前沿領域：在器官發(fā)生的早期階段，于空間原位的時空尺度上，血管內皮細胞與器官原基之間究竟存在怎樣動態(tài)、雙向的相互作用網(wǎng)絡？本研究揭示的Casz1-FGF1軸僅是一個范例。未來，借助空間多組學、高分辨率活體成像等技術，系統(tǒng)解析不同器官原基（如肝芽、肺芽）與其 臨近 早期內皮細胞之間的信號對話，將不僅闡明器官特異性血管建立的普適規(guī)律，更可能揭示血管如何作為“先導支架”和“信號中心”來引導整體器官的形態(tài)發(fā)生與細胞生態(tài)建成。這對于在體外類器官與再生醫(yī)學中，重建具有完整生理功能的器官（具備器官特異性血管網(wǎng)絡并實現(xiàn)血管-實質細胞的正確互作）具有根本性指導意義。

此外，研究還開拓性地進行了跨物種發(fā)育軌跡對比。通過整合已發(fā)表的人肺胚胎單細胞數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)人與小鼠肺內皮在發(fā)育軌跡、關鍵分化時間點（如管腔期轉變）及細胞亞群組成上高度保守，但在基因表達模塊上存在顯著差異。這 一發(fā)現(xiàn)進一步引 出了一個亟待解決的問題：其他器官型內皮（如肝竇內皮、血腦屏障內皮）在人與小鼠之間保守性如何？因此，未來的研究 有必要系統(tǒng)性推進 跨物種（如人、猴、鼠）的比較分析。通過構建多物種的器官內皮發(fā)育圖譜，才能精準區(qū)分哪些調控通路是器官功能所必需的（進化保守），哪些是物種特有的，從而為人類發(fā)育生物學研究、疾病建模以及尋找可靠的臨床前動物模型，提供不可或缺的進化視角與分子依據(jù)。

綜上所述，本項工作標志著我們從 發(fā)現(xiàn) 內皮具有異質性，邁向了理解其異質性起源、建立機制與功能輸出的新階段。它不僅僅回答了一個重要的發(fā)育生物學問題，更為整個血管生物學和再生醫(yī)學領域指明了未來探索的核心方向：在時空尺度上解析血管-器官互作的編碼邏輯，并通過跨物種研究錨定人類血管發(fā)育與再生的關鍵調控節(jié)點。

專家點評

周斌（中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心）

生物體內的血管網(wǎng)絡是為全身供應氧氣 ，免疫細胞及 各種養(yǎng)分的基礎 支撐系統(tǒng) ，內皮細胞作為血管壁最內層的單層扁平細胞，是構成這一復雜網(wǎng)絡的核心結構和功能單元。它們不僅共同承擔著維持血管通透性、介導炎癥反應等基礎生理功能，更通過展現(xiàn)出顯著的器官特異性異質性，精準適配不同組織的獨特微環(huán)境與功能需求。例如，血腦屏障的內皮細胞通過緊密連接嚴格控制物質交換，而肝竇內皮細胞則呈現(xiàn)開放式窗孔結構以高效完成物質代謝。 然而在發(fā)育過程中，所有的內皮細胞均起源于共同的前體細胞，目前內皮細胞在發(fā)育過程中何時，如何被特化出組織特異性以及該特化的生物學意義還未被揭示。

在該項研究中，研究者以半天為時間間隙 ， 精細 跨越小鼠胚胎發(fā)育全過程（E7.0至E19.0），對8個 關鍵 器官的內皮細胞進行了高通量單細胞RNA測序，成功獲得了“STED-EC ”發(fā)育時空 圖譜 。利用該圖譜，研究者取得了若干突破性發(fā)現(xiàn)。他們發(fā)現(xiàn) 大多數(shù)器官的內皮細胞在胚胎發(fā)育的中期（E9.0-E13.5）開始獲得其獨特的轉錄組特征 ，并在后續(xù)發(fā)育過程中不斷擴大其器官特異性，并且 不同器官內皮細胞的特化啟動時間點存在顯著差異，且這一時間點往往與該器官自身的快速形態(tài)發(fā)生和功能成熟期緊密關聯(lián)，暗示了內皮細胞與實質細胞之間存在協(xié)同發(fā)育。 另外， 研究從功能層面深化了對器官特異性的理解 ，研究者發(fā) 現(xiàn)內皮細胞中富集的信號通路與其所在器官的生理功能高度相關 ，比如 肝竇內皮細胞則富集與氨基酸代謝、激素合成相關的通路 ，這 表明內皮細胞的器官特異性分化并非簡單的“ 細胞 標 志 物”表達，而是其功能特化的直接體現(xiàn) ，體現(xiàn)了其對于器官構建及功能維持具有關鍵性作用，而其構建的豐富的數(shù)據(jù)庫為 后續(xù)深入探討各器官內皮細胞特定功能的分子機制提供了極為珍貴的數(shù)據(jù)基礎和明確的指導線索 。比如發(fā)現(xiàn)很多新的器官特異性內皮細胞的分子標記物可以用于體內細胞功能研究，也可以用于將來內皮細胞特異性靶向治療。并且，通過對比人類與小鼠肺臟發(fā)育的時間軸，研究者揭示了 二者在核心發(fā)育階段（如管狀期向囊狀期轉變）和關鍵細胞亞群（如Car4+肺泡毛細血管）上的高度保守性，同時也明確了大量物種特異性的基因表達差異 ，為后續(xù)利用小鼠模型探究人類生理機制的可行性提供了有力的指導依據(jù)。利用該數(shù)據(jù)庫，研究者挖掘出 Casz1是肺臟內皮細胞中一個高度特異且保守的關鍵調控因子 ，通過功能性驗證了其對于內皮細胞的血管生成以及上皮細胞發(fā)育的重要調控作用。

該研究開發(fā)的 “STED-EC圖譜” 是一個極具價值的公共資源平臺，為 全球研究者探究不同發(fā)育時期、不同器官內皮細胞的分子演變規(guī)律與功能奧秘，提供了系統(tǒng)性的數(shù)據(jù)基石和強大的理論框架 。 這項工作不僅為血管發(fā)育生物學提供了 精細的深度探討 ，也為理解和治療先天性血管畸形、器官再生障礙等疾病提供了重要的理論依據(jù)和分子靶點。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00049-8

制版人： 十一

參考文獻

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6. J. Kalucka et al. , Single-Cell Transcriptome Atlas of Murine Endothelial Cells.Cell180 , 764-779 e720 (2020).

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