新 冠狀病毒已成為全球公共衛(wèi)生的重大挑戰(zhàn)。盡管其入侵與復(fù)制機(jī)制已較為明確， 盡管科學(xué)界對冠狀病毒的入侵與復(fù)制機(jī)制已有深入認(rèn)知，但病毒顆粒如何精準(zhǔn)、高效地完成“組裝”這一環(huán)節(jié)，仍是病毒生命周期研究中的薄弱地帶【1-3】。

近日， 北京中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院馬文福教授團(tuán)隊(duì) 、 清華大學(xué)程功教授團(tuán)隊(duì)和深圳灣實(shí)驗(yàn)室太萬博研究院團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在PNAS發(fā)表 題為SARS-CoV-2 S assembly into virions facilitated by host ERM proteins的研究論文。系統(tǒng)闡明新冠刺突蛋白利用與宿主細(xì)胞骨架蛋白Ezrin-Radixin-Moesin（ ERM ）的相互作用來挾持宿主微絲細(xì)胞骨架實(shí)現(xiàn)病毒顆粒的高效組裝，這位理解新冠狀病毒顆粒組裝的作用提供了新視角。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過系統(tǒng)的蛋白質(zhì)相互作用篩選，鑒定出宿主細(xì)胞的 ERM 家族蛋白與新冠病毒刺突蛋白之間存在特異性互作。隨后，團(tuán)隊(duì)解析了二者形成的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，首次揭示刺突蛋白上存在一種新型的 ERM 結(jié)合基序模式。 為闡明該互作在病毒生命周期中的功能，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：在病毒組裝過程中，刺突蛋白通過結(jié)合 ERM ，將位于細(xì)胞膜下方的微絲細(xì)胞骨架 “ 招募 ” 至病毒組裝位點(diǎn) —— 順面高爾基體。若特異性破壞刺突蛋白與 ERM 之間的互作，會導(dǎo)致微絲骨架從組裝位點(diǎn)脫離，并顯著降低病毒顆粒中刺突蛋白的組裝效率。這一結(jié)果直 接證實(shí)了 ERM 及其所錨定的微絲骨架在病毒組裝過程中發(fā)揮不可或缺的作用 。

本研究還有一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)：當(dāng)刺突蛋白泄露至宿主細(xì)胞表面時(shí)， ERM 會將其特異地定位在細(xì)胞膜的凸起結(jié)構(gòu)上，如微絨毛和生長足。這一現(xiàn)象與 ERM 蛋白本身傾向于定位在細(xì)胞膜負(fù)曲率區(qū)域的物理特性密切相關(guān)。 基于 ERM 既能將刺突蛋白定位在細(xì)胞膜凸起（負(fù)曲率），又能將其招募至病毒組裝位點(diǎn)的觀察，作者提出一個(gè)統(tǒng)一的理論模型： ERM 對膜負(fù)曲率的內(nèi)在偏好，很可能同樣驅(qū)動了刺突蛋白在病毒組裝膜（同樣具有負(fù)曲率）上的精準(zhǔn)定位【4】。這從生物物理層面為病毒的高效組裝提供了機(jī)制性解釋。

在機(jī)制研究的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展了轉(zhuǎn)化探索。利用人工智能輔助的藥物篩選平臺【5】，對大規(guī)模中藥化合物庫進(jìn)行虛擬篩選與預(yù)測，并通過后續(xù)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，成功篩選出能夠調(diào)控新冠病毒刺突蛋白亞細(xì)胞定位的潛在藥物先導(dǎo)分子。此項(xiàng)工作為深入理解冠狀病毒組裝的生命過程，以及開發(fā)針對該環(huán)節(jié)的新型抗病毒藥物，奠定了重要的研究基礎(chǔ)。

北京中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生王佳銘與深圳灣實(shí)驗(yàn)室太萬博研究員為本文共同第一作者。北京中醫(yī)藥大學(xué)馬文福教授與清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程功教授為共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2504517123

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. D. E. Gordon et al. , A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing.Nature583 , 459-468 (2020).

2. P. V'Kovski, A. Kratzel, S. Steiner, H. Stalder, V. Thiel, Coronavirus biology and replication: implications for SARS-CoV-2.Nat Rev Microbiol19 , 155-170 (2021).

3. H. Yang, Z. Rao, Structural biology of SARS-CoV-2 and implications for therapeutic development.Nat Rev Microbiol19 , 685-700 (2021).

4. F. C. Tsai et al. , Ezrin enrichment on curved membranes requires a specific conformation or interaction with a curvature-sensitive partner.eLife7 , (2018).

5. M. Yang et al. , Uni-GBSA: an open-source and web-based automatic workflow to perform MM/GB(PB)SA calculations for virtual screening.Brief Bioinform24 , (2023).

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