2月18日，最新發(fā)表在Nature雜志上的一項(xiàng)研究中，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院仇子龍教授，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院李斐教授、楊侃副研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院程田林研究員團(tuán)隊(duì)和中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心李勁松院士團(tuán)隊(duì)，聚焦由CHD3基因突變導(dǎo)致的Snijders Blok–Campeau綜合征（SNIBCPS）這一典型神經(jīng)發(fā)育性疾病，實(shí)現(xiàn)了腦內(nèi)基因位點(diǎn)的精準(zhǔn)“修錯(cuò)”，為自閉癥等神經(jīng)發(fā)育疾病的基因治療帶來(lái)突破性進(jìn)展。

研究團(tuán)隊(duì)首先針對(duì)CHD3-R1025W熱點(diǎn)高頻突變，構(gòu)建了復(fù)刻患者核心癥狀的人源化突變小鼠模型，為治療研究搭建精準(zhǔn)的“疾病模擬平臺(tái)”；并創(chuàng)新性設(shè)計(jì)新型腺嘌呤堿基編輯器TeABE，這款“基因工匠”可精準(zhǔn)識(shí)別并將突變的A?T堿基對(duì)修復(fù)為正常的G?C堿基對(duì)，與傳統(tǒng)技術(shù)相比，全程無(wú)DNA雙鏈斷裂風(fēng)險(xiǎn)，大幅降低基因組紊亂風(fēng)險(xiǎn)。

經(jīng)細(xì)胞水平多輪篩選，團(tuán)隊(duì)鎖定了編輯效率最高、脫靶效應(yīng)最低的sgRNA與編輯器組合，通過(guò)尾靜脈注射將其送入突變小鼠體內(nèi)后，編輯器成功抵達(dá)小鼠多個(gè)腦區(qū)實(shí)現(xiàn)靶向修復(fù)，且旁觀者效應(yīng)極低。隨著小鼠體內(nèi)CHD3蛋白水平顯著恢復(fù)，其社交回避、認(rèn)知遲鈍、運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)等行為異常得到顯著改善，在三箱社交、新物體識(shí)別、巴恩斯迷宮等實(shí)驗(yàn)中均恢復(fù)正常表現(xiàn)。

為筑牢臨床轉(zhuǎn)化的安全防線，團(tuán)隊(duì)通過(guò)GUIDE-seq技術(shù)全基因組排查脫靶位點(diǎn)，結(jié)果顯示人類(lèi)細(xì)胞中潛在脫靶位點(diǎn)編輯率均低于1%，小鼠腦中該數(shù)值更低；同時(shí)對(duì)次要突變開(kāi)展功能驗(yàn)證，確認(rèn)其不影響CHD3蛋白正常功能。更重要的是，團(tuán)隊(duì)在非人靈長(zhǎng)類(lèi)（獼猴）模型中開(kāi)展鞘內(nèi)注射AAV9-TeABE實(shí)驗(yàn)，成功檢測(cè)到明確的堿基編輯活性，驗(yàn)證了該技術(shù)的跨物種應(yīng)用可行性，為后續(xù)臨床試驗(yàn)積累了充足前期數(shù)據(jù)。

總結(jié)來(lái)說(shuō)，這些結(jié)果表明，體內(nèi)堿基編輯技術(shù)是一種治療與CHD3 相關(guān)的神經(jīng)發(fā)育疾病的有效方法。更廣泛地說(shuō)，該研究表明，在出生后的大腦中進(jìn)行精確的單堿基修正能夠恢復(fù)蛋白質(zhì)的含量和功能，從而為單基因神經(jīng)發(fā)育障礙的治療提供了理論基礎(chǔ)。

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