腫瘤的免疫循環(huán)是一個(gè)多步驟、周期復(fù)始的動(dòng)態(tài)過程，包括腫瘤抗原的釋放與呈遞、T細(xì)胞的啟動(dòng)與激活、T細(xì)胞遷移與浸潤、腫瘤細(xì)胞被識(shí)別和殺傷，這一循環(huán)的順暢運(yùn)行是有效抗腫瘤免疫的基礎(chǔ)。微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型（MSI-H）腸癌因高突變產(chǎn)生大量新抗原，呈“熱”腫瘤特征，易于啟動(dòng)免疫循環(huán)，患者可從免疫治療中獲益；而占大多數(shù)的微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）腸癌則因低突變負(fù)荷、抗原呈遞缺陷，PD1/PDL1單藥治療有效率極低。即便聯(lián)合可以增強(qiáng)免疫原性死亡的放化療及靶向治療等手段，免疫療效提升也非常有限，其機(jī)制復(fù)雜，涉及腫瘤細(xì)胞、癌周微環(huán)境和機(jī)體內(nèi)環(huán)境等多重因素。

調(diào)控免疫循環(huán)的因素包括腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在特性、癌周組織、腫瘤定植器官或機(jī)體內(nèi)環(huán)境等多個(gè)方面。中山大學(xué)腫瘤防治中心鞠懷強(qiáng)團(tuán)隊(duì)近年來致力于研究腸癌微環(huán)境抑制免疫循環(huán)的機(jī)制及干預(yù)。近期該研究團(tuán)隊(duì)揭示了腸癌瘤內(nèi)代謝微環(huán)境重塑并通過代謝產(chǎn)物抑制效應(yīng)細(xì)胞功能的作用機(jī)制，并提出通過代謝干預(yù)增敏免疫療效的新策略【1-2】。在研究腫瘤組織內(nèi)部的代謝重塑對(duì)免疫細(xì)胞功能障礙影響的同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)留意到腫瘤周圍非腫瘤組織在腸癌免疫循環(huán)調(diào)控中的作用及調(diào)控尚未得到充分認(rèn)識(shí)。

最新研究表明腫瘤邊界（Tumor Margin）及腫瘤臨域（Tumor Neighborhood）不再是腫瘤惡性進(jìn)展的旁觀者，而是積極的參與者。在解剖結(jié)構(gòu)上，突破漿膜層的結(jié)直腸癌等內(nèi)臟實(shí)體腫瘤常與大量癌周內(nèi)臟脂肪組織（tVAT）緊密相鄰，這些癌周脂肪組織腸癌特殊的臨域。既往研究已證實(shí)，脂肪組織并非惰性的物理屏障或儲(chǔ)能結(jié)構(gòu)，而是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)、可塑且異質(zhì)性的復(fù)雜器官，可通過代謝重編程、分泌脂肪因子和炎癥介質(zhì)等方式影響腫瘤生長。然而，關(guān)于癌周脂肪是否參與調(diào)控腸癌的免疫循環(huán)，其局部的免疫景觀，特別是免疫細(xì)胞的動(dòng)態(tài)分布與功能角色仍然未知。

2026年02月19日，中山大學(xué)腫瘤防治中心/華南惡性腫瘤防治全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的徐瑞華/鞠懷強(qiáng)/林俊忠團(tuán)隊(duì)在Nature Cell Biology雜志在線發(fā)表了題為PeritumoralAdiposeTssueDrivesImmuneEvasion inColorectalCancer viaAdipose-mesenchymalTransformation的研究論文。該研究系統(tǒng)描繪了結(jié)直腸的癌周脂肪的免疫圖譜，揭示了癌周脂肪可通過“脂肪-間質(zhì)轉(zhuǎn)化”形成脂肪來源的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（adCAF），大量分泌CXCL12并募集CXCR4+的免疫細(xì)胞，削弱免疫細(xì)胞像腫瘤內(nèi)浸潤，拓展了對(duì)腸癌免疫排斥型微環(huán)境形成的新認(rèn)識(shí)。

該研究首先收集12例腸癌患者的組織樣本并通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序?qū)ε鋵?duì)的腫瘤、癌周脂肪（距離腫瘤小于2cm）及遠(yuǎn)端脂肪組織（距離腫瘤大于10cm）進(jìn)行系統(tǒng)比較分析，首次在單細(xì)胞水平上描繪tVAT的獨(dú)特免疫景觀。研究發(fā)現(xiàn)，與遠(yuǎn)端脂肪組織相比，tVAT呈現(xiàn)高度免疫浸潤，其中富集了大量淋巴細(xì)胞，包括腫瘤特異性CD8? T細(xì)胞。在多個(gè)動(dòng)物模型中通過手術(shù)去除癌周脂肪組織或納米手段減少癌周脂肪后，腫瘤生長被顯著抑制且瘤內(nèi)T細(xì)胞浸潤增加。進(jìn)一步通過體內(nèi)外的實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)tVAT的存在會(huì)抑制免疫細(xì)胞向腫瘤組織的浸潤，提示tVAT并非簡單的免疫活化區(qū)，而是一個(gè)異常免疫細(xì)胞儲(chǔ)庫，通過將本應(yīng)攻擊腫瘤的免疫細(xì)胞分流招募至脂肪組織內(nèi)，從而削弱抗腫瘤免疫反應(yīng)。

機(jī)制研究表明，tVAT發(fā)揮分流作用的關(guān)鍵，在于其基質(zhì)成分中異?；罨腃XCL12-CXCR4趨化軸。tVAT中基質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)趨化因子CXCL12，而CXCR4在多種免疫細(xì)胞上廣泛表達(dá)。研究鑒定出腫瘤來源的TGF-β1等驅(qū)動(dòng)因素可誘導(dǎo)脂肪基質(zhì)細(xì)胞（ASC）發(fā)生“脂肪-間質(zhì)轉(zhuǎn)化”，從而生成一類新型的脂肪來源癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（adCAF）。該類細(xì)胞具有脂肪基質(zhì)細(xì)胞和癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的雙重特征，特異性地富集于tVAT中，并被證實(shí)是CXCL12的主要細(xì)胞來源，負(fù)責(zé)通過持續(xù)分泌CXCL12，將大量表達(dá)CXCR4的免疫細(xì)胞（尤其是CD8? T細(xì)胞）異常滯留于脂肪組織內(nèi)。功能上，阻斷CXCL12-CXCR4信號(hào)或清除adCAF，均能有效逆轉(zhuǎn)免疫細(xì)胞的錯(cuò)誤分布，并顯著增強(qiáng)PD-1抗體的抗腫瘤療效。

關(guān)鍵干預(yù)實(shí)驗(yàn)表明，無論是靶向清除adCAF或干預(yù)CXCL12-CXCR4軸（CXCL12中和抗體或CXCR4拮抗劑AMD3100），均能在不同富含癌周脂肪的小鼠模型中有效逆轉(zhuǎn)上述效應(yīng)，并顯著增強(qiáng)抗PD-1免疫療法的療效。更為重要的是，研究揭示了明確的臨床轉(zhuǎn)化前景。對(duì)接受新輔助免疫放化療的CRC患者隊(duì)列分析發(fā)現(xiàn)，治療前影像學(xué)評(píng)估的tVAT面積與免疫治療響應(yīng)率呈顯著負(fù)相關(guān)：tVAT面積較小的患者完全緩解（CR）率更高。該影像學(xué)指標(biāo)的預(yù)測(cè)能力（AUC）在部分情況下優(yōu)于傳統(tǒng)病理評(píng)分（如CPS/TPS），這表明tVAT面積有望成為一個(gè)新型、無創(chuàng)的影像學(xué)指標(biāo)，用于前瞻性篩選可能從免疫治療中獲益的CRC患者。

圖 2 該課題的主要研究發(fā)現(xiàn)示意圖

這項(xiàng)工作不僅揭示了結(jié)直腸癌癌周脂肪組織內(nèi)基質(zhì)和免疫細(xì)胞圖譜及動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制，而且將腫瘤免疫調(diào)控的認(rèn)知范圍從腫瘤實(shí)質(zhì)擴(kuò)展至腫瘤臨域，加深了對(duì)腸癌免疫排斥型微環(huán)境形成機(jī)制的理解和認(rèn)識(shí)，為開發(fā)靶向腫瘤臨域（脂肪等）的免疫聯(lián)合增敏策略奠定了理論基礎(chǔ)。該文章已被選為當(dāng)期封面論文（圖3）。

中大學(xué)腫瘤防治中心王金虹博士、鄭永強(qiáng)博士、錢政宇博士、潘藝芊博士是本論文的共同第一作者；中山大學(xué)腫瘤防治中心實(shí)驗(yàn)研究部的鞠懷強(qiáng)研究員、腫瘤內(nèi)科的徐瑞華院士和結(jié)直腸外科的林俊忠主任是本論文的共同通訊作者。該研究歷時(shí)五年，期間得到香港科技大學(xué)（廣州）吳鈞教授、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院石國軍教授、南方醫(yī)科大學(xué)/廣東省人民醫(yī)院的楊魏教授、中山大學(xué)腫瘤防治中心的劉澤先教授等多位老師的大力支持！另外， 課題組長期招聘博后，歡迎聯(lián)系。

簡歷投遞（ 有意者請(qǐng)將個(gè)人簡歷等材料發(fā)至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡歷

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-026-01885-0.

DOI號(hào)：10.1038/s41556-026-01885-0.

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. K. Liao, F. Cao, C. Wei, Z.Y. Qian, H.R. Hu, W.F. Pan, Z.X. Xiao, Z.Q. Feng, J.P. Wang, H. Sheng, H.Y. Mo, Y.X. Zhao, Q.N. Wu, Z.L. Zeng, B. Li, R.H. Xu, H.Q. Ju, AHCY-adenosine complex rewires 1 mRNA methylation to enhance lipid synthesis,Cell Research(2026), Feb;36(2):152-172.

2. T. Li, Y.T. Tan, Y.X. Chen, X.J. Zheng, W. Wang, K. Liao, H.Y. Mo, J. Lin, W. Yang, H.L. Piao, R.H. Xu, H.Q. Ju. Methionine deficiency facilitates antitumour immunity by altering m6A methylation of immune checkpoint transcripts.Gut(2023), Mar;72(3):501-511.

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點(diǎn)擊主頁推薦活動(dòng)

關(guān)注更多最新活動(dòng)！