最近Nektar Therapeutics開(kāi)發(fā)的Rezpeg (NKTR-358)公布了36周數(shù)據(jù)，業(yè)內(nèi)瞬間炸開(kāi)鍋！甚至有傳言禮來(lái)買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在路上！

　　 這場(chǎng)爆炸性新聞，把大家視線(xiàn)又拉回了自免的必爭(zhēng)之地，特應(yīng)性皮炎！

　　 今天這篇胖貓把特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域的幾個(gè)潛在重磅產(chǎn)品進(jìn)展捋一捋，也順帶聊聊為啥Nektar Therapeutics會(huì)成為香餑餑。

　　 自免疾病格局

　　 按全球存量患者數(shù)量從高到低，特應(yīng)性皮炎（AD）排在第一位，隨后COPD、哮喘、銀屑病等，前四名疾病均為全球患病人數(shù)超億人的大市場(chǎng)。

　　 據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球成人AD患病率高達(dá)2%～10%，兒童更是高達(dá)15%～20%，且發(fā)病率仍在上升。

　　 當(dāng)前，全球AD藥物市場(chǎng)規(guī)模已突破百億美元大關(guān)，預(yù)計(jì)在未來(lái)數(shù)年內(nèi)達(dá)到數(shù)百億美元的體量，這使得AD成為繼腫瘤、糖尿病之后，又一個(gè)極具商業(yè)潛力的超級(jí)賽道。

　　 更重要的是，隨著免疫學(xué)研究的飛速發(fā)展，AD已不再被簡(jiǎn)單視為單一的皮膚病，其背后復(fù)雜的T2炎癥和免疫失調(diào)機(jī)制被日益清晰地揭示，為靶向藥物的精準(zhǔn)開(kāi)發(fā)指明了方向。

　　 誰(shuí)能在這片充滿(mǎn)挑戰(zhàn)與機(jī)遇的土地上率先取得突破，誰(shuí)就可能在整個(gè)自身免疫疾病領(lǐng)域，搶占技術(shù)制高點(diǎn)，贏得戰(zhàn)略主動(dòng)權(quán)。

　　 Nektar牛在哪里？

　　 Nektar Therapeutics的 Rezpeg (NKTR-358) 是一種創(chuàng)新的、選擇性重組IL-2細(xì)胞因子藥物。其結(jié)構(gòu)由一個(gè)IL-2分子連接了PEG鏈組成。注射后，這些PEG鏈會(huì)緩慢地脫落，逐漸釋放有活性的 IL-2。

　　 Tregs表達(dá)高親和力IL-2受體（由IL-2Rα, β, γ三部分組成），對(duì)低濃度IL-2特別敏感，能有效結(jié)合IL-2并被激活。

　　 效應(yīng)T細(xì)胞（如CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞）主要表達(dá)中低親和力IL-2受體（缺少I(mǎi)L-2Rα，只包含IL-2Rβ和γ）。它們需要更高濃度的IL-2才能被有效激活。

　　 NKTR-358的設(shè)計(jì)使得它在體內(nèi)的生物半衰期延長(zhǎng)，并且在較低的、持續(xù)的濃度下緩慢釋放活性IL-2。

　　 這使得藥物能優(yōu)先結(jié)合并激活高親和力IL-2受體的Tregs，促進(jìn)Tregs增殖和功能增強(qiáng)，而不會(huì)激活那些需要更高IL-2濃度的效應(yīng)T細(xì)胞。

　　 通過(guò)這種機(jī)制，Rezpeg可實(shí)現(xiàn)Tregs的數(shù)量增加和免疫調(diào)節(jié)功能增強(qiáng)，從而起到抑制自身免疫反應(yīng)，減少炎癥和組織損傷，避免效應(yīng)T細(xì)胞的過(guò)度激活的作用。

　　 臨床上Rezpeg主要用于治療各種自免疾病，包括特應(yīng)性皮炎、銀屑病、狼瘡等，希望能通過(guò)增強(qiáng)Tregs來(lái)抑制驅(qū)動(dòng)疾病的2型炎癥反應(yīng)。

　　 剛披露的數(shù)據(jù)顯示，AD患者的應(yīng)答深度顯著提升，藥物的安全性良好，未出現(xiàn)新的安全信號(hào)，甚至在感染率方面優(yōu)于安慰劑組。

　　 鑒于目前采取的24周誘導(dǎo)方案，其三期臨床誘導(dǎo)期療效有望進(jìn)一步改善，甚至可能超越Dupixent。

　　 面對(duì)如此積極的數(shù)據(jù)，NKTR被吹上天也是有情可原的，但后續(xù)還需要持續(xù)看藥物的 III 期表現(xiàn)。

　　 當(dāng)然除了特應(yīng)性皮炎，NKTR在斑禿（Alopecia Areata）等其他自免領(lǐng)域均存在被市場(chǎng)忽視的巨大潛力！

　　 巨頭的光輝與新勢(shì)力崛起

　　 在這場(chǎng)激烈的兵家必爭(zhēng)之戰(zhàn)中，Sanofi與Regeneron開(kāi)發(fā)的度普利尤單抗是目前鐵王座的擁有者，它不僅為AD患者帶來(lái)革命性治療，更向市場(chǎng)展示了這片領(lǐng)域的巨大商業(yè)價(jià)值。

　　 （詳情請(qǐng)看胖貓之前的文章：《》《》）

　　 然而，生物醫(yī)藥賽道永無(wú)止境，有光輝榜樣，更有前仆后繼的挑戰(zhàn)者。

　　 一大批II期/III期的創(chuàng)新藥正加速?zèng)_刺，試圖從不同角度改寫(xiě)AD治療格局，沖擊這個(gè)百億市場(chǎng)的鐵王座！

　　 賽諾菲另一款在研藥物Amlitelimab，選擇了與Dupixent完全不同的靶點(diǎn)OX40。這是一種T細(xì)胞共刺激分子，在T細(xì)胞活化、增殖和炎癥放大中扮演關(guān)鍵角色。通過(guò)阻斷OX40削弱免疫細(xì)胞的過(guò)度動(dòng)員，從而抑制炎癥反應(yīng)。

　　 這種差異化設(shè)計(jì)，有望為Dupixent治療不佳或不耐受的患者提供新的希望。但其在安全性方面的潛在挑戰(zhàn)（如卡波西肉瘤風(fēng)險(xiǎn)）也成為關(guān)注的焦點(diǎn)。

　　 好玩兒的是仍有企業(yè)選擇在IL-4/IL-13這條賽道正面硬剛。如Apogee Therapeutics的APG777在分子設(shè)計(jì)、藥代動(dòng)力學(xué)、給藥頻率或劑型尋求突破，力求帶來(lái)更便捷（更長(zhǎng)效）、更安全或更具成本效益的治療方案。

　　 能決定AD未來(lái)兵家必爭(zhēng)之地格局的，正是那些目前尚處于早期臨床階段的核武器們。它們代表了最前沿的科學(xué)探索，蘊(yùn)含著顛覆性的潛力，也伴隨著更高的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)！

　　 Kymab的KT-621靶向STAT6，這是IL-4和IL-13信號(hào)通路中的一個(gè)關(guān)鍵下游轉(zhuǎn)錄因子。通過(guò)阻斷STAT6，在炎癥信號(hào)傳導(dǎo)的“中央控制室”層面切斷后續(xù)基因表達(dá)和炎癥反應(yīng)的發(fā)生，有望實(shí)現(xiàn)比直接阻斷細(xì)胞因子更下游、更精準(zhǔn)的干預(yù)。

　　 這個(gè)靶點(diǎn)胖貓之前也寫(xiě)過(guò)，歡迎參考《》

　　 UCB的Galvokimig采取了雙劍合璧策略，同時(shí)靶向IL-13和IL-17。IL-13是2型炎癥的核心驅(qū)動(dòng)因子，而IL-17則與中性粒細(xì)胞相關(guān)的炎癥反應(yīng)和自身免疫密切相關(guān)。

　　 這種雙靶策略，有望實(shí)現(xiàn)更全面、更強(qiáng)效的抗炎效果，尤其可能對(duì)傳統(tǒng)靶向2型炎癥藥物效果不佳，或表現(xiàn)出混合炎癥特征的難治性AD患者帶來(lái)突破性療效。

　　 Corvus Pharmaceuticals的Soquelitinib則代表著小分子藥物在AD領(lǐng)域逆襲的希望。這款藥物靶向ITK（Tec家族酪氨酸激酶），ITK在T細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子分泌中扮演關(guān)鍵角色。

　　 作為口服小分子激酶抑制劑，口服便利性是其巨大優(yōu)勢(shì)。 然而，小分子激酶抑制劑常伴隨著更高的安全性風(fēng)險(xiǎn)（如淋巴瘤、TKI類(lèi)藥物的黑框警告風(fēng)險(xiǎn)），如何在藥效和安全性間取得平衡，是Soquelitinib面臨的重大挑戰(zhàn)。

　　 從Dupixent的開(kāi)創(chuàng)性成功，到眾多新靶點(diǎn)、多靶點(diǎn)、小分子口服藥的涌現(xiàn)，隨著對(duì)免疫通路認(rèn)識(shí)的不斷深化，藥物設(shè)計(jì)理念的日臻成熟，以及對(duì)患者未滿(mǎn)足需求更細(xì)致入微的考量。誰(shuí)主沉?。刻貞?yīng)性皮炎的“大決戰(zhàn)”正在上演！