蛋白質(zhì)乙?；亲钪匾姆g后修飾（PTMs）之一，在乙?；D(zhuǎn)移酶的催化下，將一個乙酰基（-COCH?）從供體（通常是乙酰輔酶A）轉(zhuǎn)移到目標(biāo)蛋白質(zhì)的特定氨基酸殘基上。YopJ家族乙?；D(zhuǎn)移酶是一類在病原菌中發(fā)現(xiàn)的效應(yīng)蛋白，需要宿主肌醇六磷酸（IP6）的激活。不同于傳統(tǒng)的乙酰化轉(zhuǎn)移酶，該家族乙?；D(zhuǎn)移酶主要乙?；揎椝拗髅庖咝盘柾分屑っ负瓦B接蛋白的絲氨酸/蘇氨酸，抑制宿主的先天免疫防御，促進病原體感染。嗜肺軍團菌（Legionella pneumophila）是人類軍團病的主要病原體，其感染肺巨噬細胞并在宿主細胞內(nèi)形成獨特的膜泡結(jié)構(gòu)（LCV, Legionella-containing vacuole）來實現(xiàn)生存繁殖。該菌能夠向宿主細胞分泌約330種效應(yīng)蛋白，調(diào)控細胞內(nèi)環(huán)境，從而逃避宿主免疫并促進其胞內(nèi)繁殖。嗜肺軍團菌編碼多個YopJ家族乙?；D(zhuǎn)移酶，然而這些酶在嗜肺軍團菌感染中的具體功能仍不明確。

近日，福建師范大學(xué)歐陽松應(yīng)團隊在Nature Communications上在線發(fā)表題為

A bacterial

YopJ

-family acetyltransferase suppresses host immune response by Nε-acetylation of JAK1

該團隊此前已在細菌“劫持”宿主免疫調(diào)控方面做了系列工作：近2年，該團隊與羅招慶課題組合作，揭示了嗜肺軍團菌通過效應(yīng)蛋白LnaB和MavL催化的級聯(lián)反應(yīng)，將PR-Ub還原為正常態(tài)泛素，從而保持感染細胞內(nèi)的泛素穩(wěn)態(tài)，實現(xiàn)對宿主泛素系統(tǒng)的“劫持”與免疫逃逸。同時，也闡明了效應(yīng)蛋白LnaB催化磷酸腺苷酸修飾的分子機制（詳見BioArt報道：；Nat Commun丨羅招慶/劉小云/宋磊/歐陽松應(yīng)合作揭示了病原體維持泛素穩(wěn)態(tài)的機制）；2019年該團隊與羅招慶課題組合作，揭示效應(yīng)蛋白MvcA能夠?qū)BE2N-Ub去泛素修飾，恢復(fù)UBE2N的E2泛素結(jié)合酶功能，重新激活NF-κB通路，使宿主在感染期間維持部分正常功能，實現(xiàn)細菌與宿主的“共處”，體現(xiàn)了免疫調(diào)控的微妙劫持策略。同時，該研究也揭示了MavC與MvcA雖高度同源，卻在泛素化調(diào)控中功能截然相反的機理（詳見BioArt報道： ；）。

研究團隊通過生信分析、細胞生物學(xué)、結(jié)構(gòu)解析及生化驗證等多種手段，發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有YopJ家族乙酰轉(zhuǎn)移酶不同，Lem17是一種靶向目標(biāo)蛋白賴氨酸殘基的YopJ乙酰轉(zhuǎn)移酶。隨后通過甲醛免疫沉淀（IP）、質(zhì)譜及功能驗證等手段篩選出Lem17靶向宿主Janus激酶1（JAK1）蛋白。JAK1是JAK-STAT通路的樞紐分子，通過磷酸化下游STAT蛋白，轉(zhuǎn)導(dǎo)干擾素、白介素等多種細胞因子信號，從而調(diào)控免疫應(yīng)答。Lem17能夠乙?；揎桱AK1的多個賴氨酸位點，導(dǎo)致其激酶活性喪失，進而抑制下游STAT信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。同時，研究團隊還發(fā)現(xiàn)Lem17含有一個保守的、與干擾素、白介素等受體結(jié)合JAK1的Box1基序類似的motif，可直接結(jié)合JAK1的 FERM結(jié)構(gòu)域，從而阻礙上游受體對JAK1的招募。

圖1 Lem17干擾宿主JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)促進嗜肺軍團菌胞內(nèi)繁殖的機制

總之，嗜肺軍團菌YopJ家族乙酰轉(zhuǎn)移酶效應(yīng)蛋白Lem17通過雙重機制干擾JAK1功能，從而破壞宿主IFN免疫，為細菌復(fù)制創(chuàng)造有利條件：一方面，通過賴氨酸乙?；?/strong>修飾使JAK1激酶失活，另一方面，則通過直接相互作用阻斷JAK1被上游受體招募，從而阻斷JAK-STAT通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。該研究不僅深化了對病原體免疫逃逸機制的認識，也揭示了乙?；揎椉八拗?/strong>JAK-STAT通路在致病菌感染過程中的重要作用。

福建師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳濤濤副教授、博士研究生鄭思如、楊彬彬及盧秋華為本文的共同第一作者，福建師范大學(xué)歐陽松應(yīng)教授、蘇經(jīng)遷教授為本文共同通訊作者。

全文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-69623-6

制版人： 十一

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