內(nèi)質(zhì)網(wǎng)普遍存在于真核細(xì)胞，是鈣儲(chǔ)存、碳水化合物代謝、脂質(zhì)與類固醇合成及蛋白質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和折疊等生物學(xué)過(guò)程的主要發(fā)生場(chǎng)所，承擔(dān)多種關(guān)鍵生物功能。

細(xì)胞凋亡是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，主要通過(guò)外源性死亡受體通路、內(nèi)源性線粒體通路及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路激活，細(xì)胞缺氧缺血、DNA損傷、離子失衡及亞細(xì)胞器功能異常等均會(huì)引起細(xì)胞凋亡。細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)荷反應(yīng)被激活，能短暫維持細(xì)胞正常生命活動(dòng)，過(guò)度應(yīng)激則可導(dǎo)致細(xì)胞適應(yīng)性反應(yīng)失敗及細(xì)胞穩(wěn)態(tài)無(wú)法重塑、蛋白質(zhì)缺陷無(wú)法修復(fù)，并最終引起細(xì)胞凋亡。

寧夏大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院的李晨龍、羅玉龍*、董玉珊等從蛋白激酶RNA樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）、肌醇依賴性酶1（IRE1）和轉(zhuǎn)錄激活因子6（ATF6）等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)通路探究細(xì)胞從應(yīng)激適應(yīng)到凋亡的轉(zhuǎn)化，并從Ca2+釋放、活性氧（ROS）變化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白表達(dá)等方面探討內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)或與線粒體串?dāng)_介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，結(jié)合細(xì)胞凋亡綜述內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)宰后肌肉嫩化的調(diào)控機(jī)制，以期為宰后肌肉成熟提供理論依據(jù)。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)荷反應(yīng)

在正常條件下，細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的PERK、IRE1和ATF6受體與分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白（GRP）78（也稱Bip或熱休克蛋白（HSP）A5）結(jié)合而處于非活性狀態(tài)（圖1）。GRP78屬于HSP70家族，由654 個(gè)氨基酸組成，存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)在折疊與組裝過(guò)程中的修正，并及時(shí)阻止錯(cuò)誤折疊蛋白或蛋白質(zhì)亞單位的運(yùn)輸。GRP78的疏水性區(qū)域?qū)ψR(shí)別錯(cuò)誤折疊蛋白至關(guān)重要。細(xì)胞內(nèi)環(huán)境被干擾和破壞會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的未折疊蛋白和錯(cuò)誤蛋白過(guò)度積累，激活未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）。UPR屬于細(xì)胞適應(yīng)性反應(yīng)，會(huì)引起3 個(gè)信號(hào)傳感器與GRP78蛋白解離，解離的GRP78作為分子伴侶與未折疊蛋白和錯(cuò)誤折疊蛋白結(jié)合，防止其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中形成聚集體；如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)無(wú)法通過(guò)UPR修復(fù)錯(cuò)誤折疊蛋白，GRP78還能夠通過(guò)標(biāo)記并啟動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解（ERAD）清除無(wú)法修復(fù)的錯(cuò)誤折疊蛋白，通過(guò)減輕蛋白超負(fù)荷恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)平衡，進(jìn)而維持細(xì)胞正常功能。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器（PERK、IRE1和ATF6）通過(guò)與GRP78解離而被激活，進(jìn)而啟動(dòng)UPR以增強(qiáng)蛋白質(zhì)的正確折疊。

2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞凋亡

2.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的信號(hào)傳感器介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

2.1.1 PERK途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的受體激酶PERK被激活后能立即響應(yīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，PERK途徑則由PERK-真核起始因子（eIF）2α-ATF4-CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（C/EBP）同源蛋白（CHOP）-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原酶1樣（ERO1L）進(jìn)行凋亡信號(hào)傳導(dǎo)，其中p-eIF2α能夠抑制蛋白質(zhì)合成速率。eIF2α對(duì)蛋白質(zhì)的調(diào)控主要發(fā)生在翻譯起始階段，eIF2與40S核糖體亞單位及eIF1、eIF1A和eIF3共同形成43S復(fù)合體，而復(fù)合體中的eIF2通過(guò)與鳥(niǎo)苷三磷酸（GTP）和Met-tRNAMet結(jié)合的方式促進(jìn)43S復(fù)合體識(shí)別起始密碼子，從而啟動(dòng)蛋白翻譯。未折疊蛋白和錯(cuò)誤折疊蛋白的超負(fù)荷能夠激活PERK途徑，使PERK與GRP78二聚體解離，并以自磷酸化或二聚化方式使eIF2α-GTP的α亞基在Ser51位點(diǎn)被磷酸化，此時(shí)，eIF2α-GTP從eIF2B底物轉(zhuǎn)變?yōu)橐种苿?，與GTP結(jié)合的eIF2水平急劇下降，延緩內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)蛋白質(zhì)合成，減少錯(cuò)誤蛋白產(chǎn)生，進(jìn)而減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力（圖2）。Harding等研究小鼠胚胎干細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)現(xiàn)，PERK基因突變可消除eIF2α蛋白的磷酸化，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯(cuò)誤折疊蛋白大量積累，加劇內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)細(xì)胞的損傷。

劇烈且持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能夠通過(guò)磷酸化eIF2α誘導(dǎo)ATF4基因表達(dá)。ATF4是一種特殊的轉(zhuǎn)錄因子，可通過(guò)調(diào)控氨基酸合成酶基因表達(dá)介導(dǎo)氨基酸代謝及抗氧化酶活性等。除參與細(xì)胞適應(yīng)性反應(yīng)并促進(jìn)細(xì)胞存活外，ATF4還能夠誘導(dǎo)促凋亡因子CHOP基因表達(dá)。CHOP蛋白含有2 個(gè)功能結(jié)構(gòu)域，分別為N端轉(zhuǎn)錄激活域和C端堿性亮氨酸拉鏈（bZIP）結(jié)構(gòu)域，其中bZIP結(jié)構(gòu)域由富含堿性氨基酸的DNA結(jié)合區(qū)和亮氨酸拉鏈二聚基序組成，在細(xì)胞凋亡中起重要作用。ATF4與轉(zhuǎn)錄因子CHOP相互作用后，進(jìn)一步結(jié)合編碼內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)靶基因Wars、Trib3和Atf3的啟動(dòng)子區(qū)域，增加蛋白質(zhì)合成。Han等采用衣霉素干擾小鼠細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)合成發(fā)現(xiàn)，衣霉素干擾導(dǎo)致的eIF2α磷酸化可短暫衰減內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)合成，隨后轉(zhuǎn)錄因子ATF4和CHOP被激活?；騁add34/Ppp1r15a編碼PP1的調(diào)節(jié)亞基，指導(dǎo)eIF2α去磷酸化。Malhotra等研究發(fā)現(xiàn)，ATF4與CHOP的相互作用可促進(jìn)蛋白質(zhì)大量合成，這是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)折疊穩(wěn)態(tài)未能及時(shí)恢復(fù)時(shí)，ATF4和CHOP過(guò)表達(dá)通過(guò)誘導(dǎo)靶基因Gadd34/Ppp1r15a使eIF2α去磷酸化并解除其對(duì)蛋白合成的限制；蛋白質(zhì)大量合成還伴隨ROS水平的急劇增加，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。ATF4和CHOP過(guò)表達(dá)還能夠抑制超氧化物歧化酶2（SOD2）、SOD3和解偶聯(lián)蛋白2（UCP2）等抗氧化相關(guān)基因表達(dá)，使蛋白質(zhì)合成時(shí)產(chǎn)生的ROS不能及時(shí)被抗氧化酶清除而大量積累。CHOP蛋白可下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)，上調(diào)促凋亡蛋白Bim表達(dá)水平，破壞細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)，引起細(xì)胞凋亡。Mccullough等發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中CHOP過(guò)表達(dá)可抑制Bcl-2蛋白表達(dá)水平，擾亂細(xì)胞內(nèi)正常的谷胱甘肽（GSH）（還原型）/谷胱甘肽二硫化物（GSSG）（氧化型）平衡，并使ROS含量因GSH耗竭而激增，從而增加細(xì)胞的氧化損傷。

ERO1L蛋白位于CHOP下游，其表達(dá)受CHOP調(diào)控，激活ERO1L可促進(jìn)ROS產(chǎn)生并進(jìn)一步加劇內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，畸形蛋白合成會(huì)消耗大量能量，導(dǎo)致ATP耗竭。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)折疊涉及半胱氨酸殘基側(cè)鏈巰基氧化形成二硫鍵，蛋白質(zhì)中的二硫鍵通常是氧化型，分泌到細(xì)胞質(zhì)中會(huì)被迅速還原，二硫鍵氧化還原產(chǎn)生的電子并不會(huì)被胞漿中的化合物重新利用，而會(huì)從ERO1L轉(zhuǎn)移到分子氧并產(chǎn)生ROS，從而引發(fā)氧化應(yīng)激。研究發(fā)現(xiàn)，ATP耗竭及ROS過(guò)量生成可向細(xì)胞發(fā)出凋亡信號(hào)，并通過(guò)激活Caspase-3和裂解聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶引發(fā)細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

2.1.2 IRE1途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

IRE1屬于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的跨膜蛋白，包括IRE1α和IRE1β這2 種亞型。IRE1α包含一個(gè)N端結(jié)構(gòu)域（位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔內(nèi)）和一個(gè)具有絲氨酸/蘇氨酸激酶和內(nèi)切核糖核酸酶（RNase）活性的C端結(jié)構(gòu)域（位于細(xì)胞質(zhì)中）。當(dāng)細(xì)胞處于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，IRE1α的N端結(jié)構(gòu)域與分子伴侶GRP78解離，同時(shí)其C端結(jié)構(gòu)域通過(guò)寡聚化和反式自磷酸化激活RNase，使其具有剪切和激活非編碼mRNA子區(qū)域的功能活性（圖3）；p-IRE1α進(jìn)一步剪切核轉(zhuǎn)錄因子X(jué)-box結(jié)合蛋白1的剪接形式（XBP1）mRNA，產(chǎn)生有活性的XBP1s。XBP1s遷移到細(xì)胞核中調(diào)控UPR靶基因轉(zhuǎn)錄，這些靶基因編碼內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶、折疊酶及ERAD成分，進(jìn)而減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)細(xì)胞造成的損傷。

IRE1α管腔內(nèi)的RNase結(jié)構(gòu)域可誘導(dǎo)剪接X(jué)BP1 mRNA并編碼有活性的XBP1s，XBP1s則進(jìn)一步調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)折疊和修復(fù)基因表達(dá)，該過(guò)程有助于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)恢復(fù)；但I(xiàn)RE1α長(zhǎng)時(shí)間高水平的剪接行為可使定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的mRNA或microRNA衰減，這些mRNA可編碼并分泌載體蛋白及在分泌途徑中發(fā)揮作用的載體蛋白駐留活動(dòng)相關(guān)蛋白，因此持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)嚴(yán)重影響細(xì)胞正常的生命活動(dòng)；并且定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的mRNA降解可減弱定位蛋白的折疊活性，從而增加錯(cuò)誤折疊蛋白數(shù)量，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激加劇，并引發(fā)細(xì)胞凋亡。Ghosh等采用IRE1α激酶抑制RNase抑制劑6（KIRA6）處理內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，KIRA6能夠減少IRE1α寡聚化并降低其RNase活性，顯著降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下的細(xì)胞凋亡率，表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡源于IRE1α活性。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白IRE1α的RNase激酶活性可磷酸化底物蛋白，啟動(dòng)JNK和p38絲裂原激活蛋白激酶等信號(hào)通路，進(jìn)而激活細(xì)胞凋亡。IRE1α活化后能夠招募支架蛋白TRAF2，并通過(guò)與ASK1形成p-IRE1α-TRAF2-ASK1三元復(fù)合物使ASK1激活，活化的ASK1進(jìn)一步激活JNK氨基末端激酶，從而啟動(dòng)細(xì)胞凋亡途徑。長(zhǎng)時(shí)間的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Nishitoh等研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)使小鼠細(xì)胞啟動(dòng)IRE1-TRAF2-ASK1-JNK介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑。促凋亡蛋白Bax和Bak是JNK誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑的重要靶點(diǎn)。Bax以單體形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，發(fā)生應(yīng)激時(shí)其構(gòu)象發(fā)生改變并被重新分配到線粒體上，誘導(dǎo)線粒體釋放細(xì)胞色素c等促凋亡分子，從而引發(fā)細(xì)胞凋亡。Lei Kui等發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞中注射活化的JNK質(zhì)?？蓪?dǎo)致細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步構(gòu)建JNK基因敲除模型發(fā)現(xiàn)，未在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下JNK缺陷細(xì)胞的線粒體中觀察到Bax蛋白，說(shuō)明JNK與Bax亞家族在細(xì)胞凋亡中存在重要關(guān)聯(lián)。

2.1.3 ATF6途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

ATF6屬于基本區(qū)域/脫氧核糖核酸結(jié)合蛋白家族，其C端（位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔中）與GRP78形成復(fù)合物而處于非活性狀態(tài)，N端則在細(xì)胞質(zhì)側(cè)。哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)ATF6所需的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)元件（ERSE）是CCAAT-N9-CCACG，其中CCAAT是核因子Y（NF-Y）的結(jié)合位點(diǎn)，而CCACG可為UPR提供特異性。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生應(yīng)激會(huì)釋放ATF6入高爾基體，其亞型ATF6α和ATF6β均會(huì)被高爾基體膜上的S1P和S2P剪切，使bZIP結(jié)構(gòu)域的N端成為可溶性轉(zhuǎn)錄因子，剪切后的ATF6轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核并直接與ERSE結(jié)合，進(jìn)一步與NF-Y協(xié)作轉(zhuǎn)錄未折疊蛋白靶基因，介導(dǎo)GRP78、GRP94和蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶（PDI）等蛋白的翻譯，從而促進(jìn)錯(cuò)誤蛋白修復(fù)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激細(xì)胞恢復(fù)（圖3）。Yoshida等研究細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激后XBP1 mRNA與ATF6之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ATF6α的活化先于XBP1，其以依賴ERSE方式激活并轉(zhuǎn)錄XBP1基因，從而證實(shí)XBP1 mRNA受ATF6誘導(dǎo)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下，ATF6直接與ERSE結(jié)合并誘導(dǎo)XBP1基因，通過(guò)參與調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，活化IRE1α可誘導(dǎo)XBP1 mRNA的剪接并形成功能性XBP1轉(zhuǎn)錄因子（54 kDa），通過(guò)直接與ERSE結(jié)合進(jìn)一步增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白基因轉(zhuǎn)錄，以應(yīng)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。此外，細(xì)胞出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，只要IRE1α處于激活狀態(tài)，ATF6誘導(dǎo)的XBP1能夠持續(xù)轉(zhuǎn)錄XBP1。CHOP位于ATF6下游，能編碼蛋白質(zhì)并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而長(zhǎng)時(shí)間的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可促使ATF6誘導(dǎo)CHOP表達(dá)。Liang Jiahua等用莠去津誘發(fā)小鼠心臟細(xì)胞使其出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，發(fā)現(xiàn)ATF6-CHOP通路中Bcl-2/Bax比值降低，Caspase級(jí)聯(lián)信號(hào)被激活而引發(fā)細(xì)胞凋亡。

2.2 細(xì)胞質(zhì)中Bim途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

Bcl-2家族是一類調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的蛋白家族。Bcl-2蛋白家族成員根據(jù)功能分為抗凋亡、促凋亡和死亡調(diào)節(jié)因子3 個(gè)亞家族，其中死亡調(diào)節(jié)因子亞家族蛋白含有保守的BH3結(jié)構(gòu)域，主要通過(guò)調(diào)節(jié)抗凋亡和促凋亡成員之間的相互作用影響細(xì)胞存活，包括BH3相互作用域死亡激活因子（Bid）、Bim、p53上調(diào)凋亡調(diào)節(jié)因子（Puma）等。Bim是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵蛋白。健康細(xì)胞中的Bim活性受到抑制，這是由于細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）可使Bim S69位點(diǎn)磷酸化，然后經(jīng)泛素化標(biāo)記后，可被蛋白酶體識(shí)別并降解。Bim蛋白可通過(guò)2 個(gè)途徑活化：1）蛋白磷酸酶2A介導(dǎo)p-Bim去磷酸化，阻止其泛素化標(biāo)記和蛋白酶體降解；2）CHOP-C/EBPα直接誘導(dǎo)Bim基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)。Bim通過(guò)與促凋亡因子蛋白Bak和Bax發(fā)生相互作用引起細(xì)胞凋亡（圖4）。Bax和Bak是線粒體膜通透化的主要執(zhí)行者，Bak通常以二聚體形式存在于線粒體外膜，而B(niǎo)ax則以單聚體形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過(guò)CHOP-C/EBPα直接誘導(dǎo)Bim基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)活化Bim蛋白，使Bax和Bak構(gòu)象發(fā)生變化，并介導(dǎo)Bax蛋白從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)易位至線粒體外膜，Bax與Bak聚合成同源寡聚體后形成線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔（MPTP）并導(dǎo)致線粒體膜通透性改變，進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。Gupta等證實(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能夠引起線粒體外膜通透性失調(diào)，使細(xì)胞色素c和第二線粒體來(lái)源的半胱天冬酶激活因子等線粒體膜間隙蛋白釋放到細(xì)胞質(zhì)中，并與凋亡蛋白酶激活因子1結(jié)合形成復(fù)合體，進(jìn)一步通過(guò)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Bim蛋白轉(zhuǎn)位是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中Caspase-12活化及Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵步驟。Morishima等研究發(fā)現(xiàn)，C2C12小鼠成肌細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激后，可促使Bim蛋白從細(xì)胞質(zhì)中富含動(dòng)力學(xué)蛋白的區(qū)域轉(zhuǎn)位到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中并激活Caspase-12，進(jìn)一步剪切Caspase-3并引發(fā)細(xì)胞凋亡。

2.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與氧化應(yīng)激串?dāng)_介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

二硫鍵是蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊過(guò)程中常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)修飾，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的高氧化狀態(tài)有利于二硫鍵形成并能產(chǎn)生穩(wěn)定且正確折疊的蛋白質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體是細(xì)胞中ROS的主要貢獻(xiàn)者，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)折疊形成二硫鍵的生化反應(yīng)也能產(chǎn)生約25%的ROS。持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可使轉(zhuǎn)錄因子CHOP誘導(dǎo)ERO1蛋白表達(dá)，加劇內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的氧化應(yīng)激，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的氧化還原平衡受損。氧化應(yīng)激不僅破壞蛋白質(zhì)的折疊機(jī)制，還會(huì)增加錯(cuò)誤折疊蛋白的產(chǎn)生，進(jìn)一步加劇內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激程度（圖5）。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯(cuò)誤折疊蛋白的合成伴隨大量ROS生成，不僅會(huì)直接損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)，還會(huì)影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能與穩(wěn)態(tài)。線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜是線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間通過(guò)非共價(jià)蛋白相互作用形成的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，可進(jìn)行物質(zhì)交換和信息交流。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激產(chǎn)生的ROS可進(jìn)一步刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3R和雷諾啶受體通道開(kāi)放，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+釋放并進(jìn)入線粒體，導(dǎo)致線粒體內(nèi)Ca2+濃度升高，進(jìn)而激活線粒體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量ROS。ROS從線粒體泄漏到細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)一步加劇內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，形成惡性循環(huán)，最終對(duì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)產(chǎn)生不利影響。此時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激之間的串?dāng)_可加劇細(xì)胞損傷程度。Fink等構(gòu)建內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激模型并探討XBP1s-KLF9與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激之間的聯(lián)系發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的ROS水平達(dá)到一定閾值并且XBP1s蛋白大量積累時(shí)，XBP1s可與KLF9基因啟動(dòng)子結(jié)合并上調(diào)KLF9蛋白表達(dá)，活化后的KLF9能夠調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放通道ITPR1基因表達(dá)，增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放，加劇內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，最終引發(fā)細(xì)胞凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與氧化應(yīng)激的相互促進(jìn)能夠引發(fā)細(xì)胞凋亡。Wang Yachao等通過(guò)在雞飼料中補(bǔ)充硒發(fā)現(xiàn)，攝入過(guò)量硒可使雞肉細(xì)胞中的抗氧化酶活性降低，氧化損傷升高；同時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中的關(guān)鍵基因GRP78和ATF6高表達(dá)，凋亡基因Caspase-3和Caspase-12表達(dá)量也隨之增加，進(jìn)一步說(shuō)明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與氧化應(yīng)激的串?dāng)_能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)宰后肌肉嫩度的影響機(jī)制

畜禽宰后成熟過(guò)程中肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白等結(jié)構(gòu)性蛋白的降解可改善肌肉嫩度。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可破壞細(xì)胞適應(yīng)性反應(yīng)，并通過(guò)啟動(dòng)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)執(zhí)行細(xì)胞凋亡過(guò)程。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出現(xiàn)應(yīng)激時(shí)，不僅會(huì)產(chǎn)生ROS誘導(dǎo)氨基酸側(cè)鏈羰基化，使結(jié)構(gòu)蛋白構(gòu)象發(fā)生變化，還能將Ca2+釋放到細(xì)胞質(zhì)中激活鈣蛋白酶（CAPN）并降解骨架蛋白。此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激還能產(chǎn)生HSP70，通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡影響肌肉嫩度。

3.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下的ROS

宰后肌肉細(xì)胞中發(fā)生劇烈的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與氧化應(yīng)激，使ROS水平激增并通過(guò)脂質(zhì)氧化和蛋白質(zhì)氧化引起細(xì)胞損傷。二硫鍵形成是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中ROS的重要來(lái)源，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白折疊功能受損或錯(cuò)誤折疊蛋白大量表達(dá)時(shí)，二硫鍵的形成和還原能夠產(chǎn)生大量的H2O2并引發(fā)氧化應(yīng)激。

PDI主要存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，能催化二硫鍵形成、斷裂與重排，并促進(jìn)蛋白質(zhì)正確折疊，對(duì)穩(wěn)定蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)起到至關(guān)重要的作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)促成蛋白質(zhì)中二硫鍵的形成，此過(guò)程中電子被轉(zhuǎn)移到PDI活性位點(diǎn)的半胱氨酸殘基上，使PDI活性位點(diǎn)被還原，PDI進(jìn)一步向ERO1和分子氧轉(zhuǎn)移電子并最終產(chǎn)生ROS。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激產(chǎn)生的ROS分布在細(xì)胞質(zhì)中，這不僅干擾細(xì)胞內(nèi)GSH/GSSG氧化還原系統(tǒng)平衡，還通過(guò)參與蛋白質(zhì)氧化增加肌原纖維蛋白被氧化修飾的可能性（圖6）。肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白是維持肌細(xì)胞中肌原纖維結(jié)構(gòu)完整性的關(guān)鍵蛋白，也是氧化損傷的標(biāo)志性蛋白，其降解程度是反映宰后肌肉嫩化的重要指標(biāo)。Carelli等研究氧化應(yīng)激對(duì)宰后牦牛肌肉嫩度的影響，發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激能降低肌肉的剪切力，對(duì)肌肉嫩化起到積極作用。Ca2+在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用下通過(guò)IP3R釋放，并被線粒體攝取，進(jìn)而增強(qiáng)線粒體代謝并提高ROS水平，但Ca2+過(guò)量涌入線粒體可導(dǎo)致ROS大量產(chǎn)生，引起MPTP高通量且持續(xù)性開(kāi)放，進(jìn)而釋放細(xì)胞色素c入細(xì)胞質(zhì)，啟動(dòng)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活Caspase-9和Caspase-3，其中Caspase-3能降解肌原纖維蛋白，改善宰后肌肉嫩度。

參與宰后肌肉嫩化的蛋白水解酶包括CAPN、組織蛋白酶、蛋白酶體和Caspase酶系等。CAPN可與ROS協(xié)同作用降解肌原纖維中肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白。ROS誘導(dǎo)氨基酸側(cè)鏈羰基化，使結(jié)構(gòu)蛋白構(gòu)象發(fā)生變化，導(dǎo)致其功能喪失。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ROS氧化修飾的肌原纖維蛋白可提高蛋白酶體的識(shí)別敏感性，加速肌肉嫩化。Smuder等對(duì)小鼠骨骼肌肌原纖維蛋白進(jìn)行不同程度氧化修飾發(fā)現(xiàn)，蛋白氧化增加可提高CAPN I、CAPN II和Caspase-3對(duì)肌原纖維蛋白的降解程度。Malheiros等發(fā)現(xiàn)肌肉嫩度和蛋白氧化損傷程度呈正相關(guān)，ROS不僅能夠引起肌原纖維蛋白氧化損傷、破壞肌原纖維完整性，還能夠激活蛋白酶體的催化降解活性，更有利于牛肉嫩化。

3.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下Ca2+釋放激活CAPN

肌原纖維蛋白（肌連蛋白、伴肌動(dòng)蛋白、細(xì)絲蛋白、結(jié)蛋白和肌鈣蛋白-T等）與嫩度密切相關(guān)。肌原纖維蛋白水解酶是一類鈣依賴性水解酶，在宰后肌肉成熟嫩化中起關(guān)鍵作用。CAPN1和CAPN抑制蛋白（CAST）基因與宰后肌肉嫩度相關(guān)，CAPN1基因編碼降解肌原纖維蛋白的CAPN I，而CAPN I活性同時(shí)受CAST基因編碼的CAST調(diào)節(jié)。CAPN/CAST系統(tǒng)是一種內(nèi)源性鈣依賴性蛋白酶系統(tǒng)，介導(dǎo)關(guān)鍵肌原纖維蛋白水解。CAPN（CAPN I與CAPN II）中，CAPN II激活需要更高濃度的Ca2+。正常細(xì)胞內(nèi)Ca2+的儲(chǔ)存與釋放受到嚴(yán)格調(diào)控，但持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+大量外泄，使細(xì)胞質(zhì)中Ca2+濃度升高（圖6）。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中Ca2+主要通過(guò)2 種方式釋放：通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體接觸的“微結(jié)構(gòu)域”進(jìn)入線粒體腔，或通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜通透性改變使Ca2+流入細(xì)胞質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)緊密的物理接觸可使線粒體區(qū)域Ca2+濃度高于其他區(qū)域，進(jìn)而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+更快速地釋放。Wang等研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)誘導(dǎo)Bax易位到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，其C端結(jié)構(gòu)域插入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜并引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的Bak構(gòu)象變化和寡聚化，進(jìn)而在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上形成孔道，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+大量涌入細(xì)胞質(zhì)，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+耗竭。

適當(dāng)?shù)腃a2+濃度能夠激活鈣依賴性肌原纖維蛋白水解酶，并能維持其活化后的構(gòu)象與活性。CAPN I是鈣依賴性半胱氨酸蛋白酶，由一個(gè)具有催化活性的80 kDa大亞基和一個(gè)具有調(diào)節(jié)活性的28 kDa小亞基組成，并且大、小亞基的C端區(qū)域均有Ca2+結(jié)合結(jié)構(gòu)域。CAPN對(duì)Ca2+濃度敏感，當(dāng)細(xì)胞質(zhì)處于低Ca2+濃度狀態(tài)時(shí)，CAPN催化活性因大、小亞基聚合而受到抑制，但當(dāng)Ca2+濃度增加時(shí)，Ca2+與C端鈣調(diào)素樣Ca2+結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使得大、小亞基結(jié)構(gòu)解離，CAPN中的大亞基單體開(kāi)始發(fā)揮催化活性。細(xì)胞質(zhì)中Ca2+濃度增加能夠激活CAPN，并通過(guò)對(duì)結(jié)構(gòu)性蛋白的水解作用使肌原纖維的Z線崩解，增加肌原纖維碎片化指數(shù)，從而改善肌肉嫩度。此外，具有細(xì)胞骨架蛋白降解活性的Caspase-3也是改善宰后肌肉嫩度的貢獻(xiàn)者，Caspase-3與CAPN共同降解骨架蛋白，從而提高肌肉嫩度。Huang Ming采用DEVD-CHO（N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-CHO）選擇性抑制Caspase-3活性，發(fā)現(xiàn)Caspase-3活性被抑制可顯著降低宰后肌細(xì)胞中肌鈣蛋白、肌聯(lián)蛋白、伴肌動(dòng)蛋白、肌鈣蛋白T等結(jié)構(gòu)性蛋白的降解程度。Chen Lin等將雞肉浸泡在CaCl2溶液中，發(fā)現(xiàn)Ca2+能顯著提高Caspase-3的降解活性，改善肌肉嫩度。但Caspase-3是非鈣依賴性蛋白，Ca2+對(duì)Caspase-3活性的提高可能與Ca2+激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。

3.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是宰后肌肉嫩化的主要貢獻(xiàn)者。長(zhǎng)時(shí)間的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)破壞細(xì)胞適應(yīng)性反應(yīng)，包括UPR等，并激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡通路。其中，PERK通路通過(guò)介導(dǎo)蛋白質(zhì)大量合成使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中ROS激增并觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞凋亡。IRE1α通路通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞促凋亡蛋白Bax向線粒體轉(zhuǎn)位并與Bak結(jié)合增加線粒體通透性并釋放細(xì)胞色素c，觸發(fā)Caspase級(jí)聯(lián)，引起細(xì)胞凋亡。ATF6通路的凋亡因子CHOP則能誘導(dǎo)Bim向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體轉(zhuǎn)位，通過(guò)啟動(dòng)Caspase級(jí)聯(lián)執(zhí)行細(xì)胞凋亡過(guò)程（圖6）。

細(xì)胞凋亡發(fā)生后，Caspase-3等細(xì)胞凋亡酶通過(guò)降解肌原纖維蛋白破壞肌原纖維完整性，進(jìn)而改善肌肉嫩度。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)宰后肌肉嫩化有積極作用。晁婷用CaCl2和茶多酚處理宰后雞肉發(fā)現(xiàn)，雞肉細(xì)胞出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激后，Caspase-12通路被激活，Caspase-12蛋白表達(dá)量增加，級(jí)聯(lián)反應(yīng)相關(guān)蛋白Caspase-9和Caspase-3表達(dá)量增加，細(xì)胞發(fā)生凋亡，雞肉肌原纖維降解增加，肌肉嫩度得以改善。柴雨薇研究衣霉素對(duì)宰后雞胸肉嫩度的影響發(fā)現(xiàn)，衣霉素能誘導(dǎo)雞肉細(xì)胞的IRE1通路，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡因子CHOP，進(jìn)而激活Caspase-12并降解骨架蛋白（肌間線蛋白）、破壞肌原纖維結(jié)構(gòu)。Wang Tongting等用槲皮素處理雞胸肉也發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)肌肉嫩化具有積極影響。Chai Yuwei等構(gòu)建宰后肌肉組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激體系，發(fā)現(xiàn)IRE1通路參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑，CHOP蛋白通過(guò)上調(diào)Bim蛋白誘導(dǎo)Bax蛋白表達(dá)，使線粒體通透性改變并促進(jìn)細(xì)胞色素c釋放，最終激活Caspase-3并作用于肌原纖維蛋白，進(jìn)而改善肌肉嫩度。

3.4 HSP的抗凋亡效應(yīng)

HSP又稱熱應(yīng)激蛋白，為細(xì)胞應(yīng)激時(shí)表達(dá)的分子伴侶，參與蛋白質(zhì)的合成與折疊、異常蛋白的重新折疊及受損蛋白的靶向降解，在維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用（圖6）。HSP70是ATP依賴性分子伴侶，協(xié)助蛋白折疊組裝及蛋白在細(xì)胞器中的運(yùn)輸。細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激后，HSP70能抑制Bax蛋白寡聚化，穩(wěn)定線粒體膜通透性，防止內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。孫忠東等發(fā)現(xiàn)，在心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激模型中，HSP70蛋白高表達(dá)能夠降低CHOP蛋白表達(dá)水平，延緩內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，而抑制HSP70表達(dá)則會(huì)加速內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Gotoh等發(fā)現(xiàn)，在NO誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激模型中，HSP70蛋白的ATPase結(jié)構(gòu)域能與Bax結(jié)合，抑制Bax向線粒體轉(zhuǎn)位，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡；而HSP70的C-末端EEVD基序（Glu-Glu-Val-Asp）則通過(guò)與HSP70/HSP90組織蛋白和HSP70相互作用蛋白等輔助蛋白共分子伴侶結(jié)合的方式發(fā)揮抗凋亡活性。Du Yuyang等研究心肌細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)現(xiàn)，HSP90表達(dá)上調(diào)能抑制PERK-eIF2α通路，從而發(fā)揮抗凋亡效應(yīng)。

細(xì)胞凋亡途徑通過(guò)參與降解肌原纖維蛋白改善肌肉嫩度，而HSP則通過(guò)發(fā)揮伴侶蛋白的保護(hù)功能延緩細(xì)胞凋亡發(fā)生，進(jìn)而延緩肌肉嫩化。Yu Jimian等研究發(fā)現(xiàn)，豬肉中的HSP27蛋白表達(dá)降低能夠增加肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白等降解，說(shuō)明HSP低表達(dá)不利于蛋白質(zhì)修復(fù)損傷和維持細(xì)胞完整性，從而達(dá)到改善豬肉嫩度效果。值得注意的是，肌細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)可促進(jìn)HSP表達(dá)，但內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)發(fā)生細(xì)胞凋亡的程度要高于HSP對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制程度，因此HSP只能延緩細(xì)胞凋亡進(jìn)程。另外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激產(chǎn)生的ROS還會(huì)引起HSP氧化損傷，進(jìn)而影響其功能。Malheiros等研究發(fā)現(xiàn)，嫩度較差的肉中HSP受ROS的氧化損傷程度較小，進(jìn)而對(duì)其嫩度產(chǎn)生負(fù)面影響。

4 結(jié) 語(yǔ)

肉品嫩度直接決定消費(fèi)者的購(gòu)買欲，肌肉嫩化是畜禽宰后成熟過(guò)程中的重要研究領(lǐng)域。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及其相關(guān)信號(hào)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞生存或凋亡方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過(guò)介導(dǎo)蛋白質(zhì)生成應(yīng)對(duì)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境干擾與破壞，但應(yīng)激持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)產(chǎn)生大量ROS，釋放Ca2+，使細(xì)胞從應(yīng)激適應(yīng)向凋亡轉(zhuǎn)化，從而引起肌原纖維蛋白降解。當(dāng)前研究主要集中在IRE1α途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡對(duì)肉品嫩度的影響，但關(guān)于PERK和ATF6途徑對(duì)宰后肌肉嫩度的影響鮮有研究。因此，未來(lái)需要進(jìn)一步系統(tǒng)探索內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的PERK、IRE1α和ATF6途徑對(duì)肌肉嫩化的影響，構(gòu)建更全面的宰后肌肉嫩化調(diào)控系統(tǒng)，為提升肉品質(zhì)提供更為全面的科學(xué)依據(jù)。

引文格式：

李晨龍, 羅玉龍, 董玉珊, 等. 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡及調(diào)控肌肉嫩化機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 食品科學(xué), 2025, 46(10): 315-324. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20240912-095.

LI Chenlong, LUO Yulong, DONG Yushan, et al. Research progress on endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosis and its regulatory mechanism on muscle tenderization[J]. Food Science, 2025, 46(10): 315-324. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-20240912-095.

實(shí)習(xí)編輯：李雄；責(zé)任編輯：張睿梅。點(diǎn)擊下方閱讀原文即可查看全文。圖片來(lái)源于文章原文及攝圖網(wǎng)

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