肺纖維化是一類進行性、致死性疾病，其發(fā)病機制復雜，長期以來主要聚焦于成纖維細胞異常激活。然而，越來越多研究提示血管內皮細胞在炎癥放大與免疫微環(huán)境重塑中發(fā)揮關鍵調控作用，但其核心分子機制尚不清晰。

近日，四川大學華西第二醫(yī)院李一飛/華益民/丁楅森教授團隊在國際期刊Advanced Science發(fā)表題為Inactivation Rap2a in Endothelial Cell Prevents Pulmonary Fibrosis by Regulating Immune Microenvironment Through MAP4K4-VCAM1 Signaling的研究論文。該研究系統(tǒng)揭示小GTP酶Rap2a是肺內皮炎癥信號放大的關鍵調控節(jié)點，可通過MAP4K4-VCAM1軸驅動免疫細胞黏附與纖維化進展。

首先，研究團隊通過人IPF數(shù)據(jù)庫分析及小鼠肺纖維化模型，發(fā)現(xiàn)Rap2a在肺纖維化的組織中出現(xiàn)顯著的表達增高，且與肺組織中MAP4K4與VCAM1的表達成正相關，且該上調的表達主要集中于肺血管內皮細胞中?；诖?，研究者認為血管內皮過度表達的Rap2a廣泛參與肺纖維化的病理進程。

為更進一步探究Rap2a的分子功能，研究者構建了內皮細胞特異性敲除的小鼠模型，內皮特異性Rap2a敲除小鼠表現(xiàn)出顯著減輕的體重下降并提高的存活率，以及維持穩(wěn)定的肺功能，表現(xiàn)為在整個實驗時程中潮氣量和分鐘通氣量顯著升高，且肺組織中的膠原蛋白積累明顯減少。

內皮Rap2a缺失與BLM給藥后支氣管肺泡灌洗液中巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞數(shù)量減少相關。而肺切片的免疫熒光染色顯示，內皮特異性Rap2a敲除后肺組織中CD11b?髓系細胞積累減少。這些結果證實，內皮特異性Rap2a缺失與白細胞浸潤減輕和促炎細胞因子產(chǎn)生減少相關。

為了更加確認實驗結果，研究者通過AAV9在肺血管內皮中過表達Rap2a，BLM誘導后過表達Rap2a后肺組織比對照組表現(xiàn)出更嚴重的結構破壞和膠原沉積。而缺失外界刺激的情況下，Rap2a過表達本身不足以誘導自發(fā)性纖維化改變。

在機制層面，肺纖維化模型的肺組織表現(xiàn)出預測的細胞間通訊強度和數(shù)量增加，其中涉及內皮細胞、成纖維細胞和髓系細胞群的顯著變化。而內皮Rap2a表達與增強的VCAM1相關細胞間信號傳導相關。更進一步的分子實驗證實，Rap2a通過促進MAP4K4過度磷酸化，促進免疫微環(huán)境重塑，加重肺纖維化。

最后，研究團隊創(chuàng)新構建紅細胞來源仿生納米遞送系統(tǒng)，實現(xiàn)siRap2a精準內皮靶向沉默，顯著改善小鼠肺纖維化表型，展示出良好的轉化應用前景。該研究不僅拓展了小GTP酶在血管炎癥調控中的功能邊界，也為“血管微環(huán)境重編程”提供了全新干預思路。

四川大學華西第二醫(yī)院兒童心血管科李一飛教授、華益民教授，四川大學華西第二醫(yī)院丁楅森教授及湖北大學生命科學學院齊炎講師為本文的通訊作者；四川大學華西華西第二醫(yī)院兒童心血管科鄭小蘭主治醫(yī)師、岳鵬助理研究員及周開宇主任醫(yī)師為本文的共通第一作者。該項工作受到了四川大學輕工科學與工程學院郭俊凌教授的大力支持。

https://doi.org/10.1002/advs.202519892

制版人：十一

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