帕金森?。≒arkinson's Disease, PD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其典型運動癥狀源于大腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的顯著丟失。然而，大量證據(jù)表明，在運動癥狀出現(xiàn)的數(shù)十年前，病理過程已然啟動【1, 2】。這個漫長的“前驅(qū)期”是PD干預(yù)的黃金窗口，但識別處于前驅(qū)期的PD風險人群并進行干預(yù)仍然是難以實現(xiàn)的命題。主要原因在于，目前尚未發(fā)現(xiàn)靈敏、特異的PD早期生物標志物，同時亦缺乏對PD早期疾病發(fā)生發(fā)展機制的深入認識?，F(xiàn)有小鼠模型在模擬人類復(fù)雜的神經(jīng)病理和行為癥狀方面仍然存在局限，特別是能夠忠實反映早期帕金森病漸進性病理發(fā)展、多系統(tǒng)非運動癥狀的病因性動物模型，仍是領(lǐng)域內(nèi)亟待突破的瓶頸。

近日，昆明理工大學(xué)季維智/牛昱宇/趙璐團隊聯(lián)合美國北卡羅來納大學(xué)李剛團隊在Brain發(fā)表了題為α-Synuclein aggregation and brain atrophy in SNCA-A53T transgenic monkeys correlate with parkinsonism的研究。該研究利用攜帶人類A53T突變α-突觸核蛋白基因（SNCA-A53T）的轉(zhuǎn)基因獼猴模型，從動物出生至成年（48月齡）進行了縱向追蹤，綜合運用了行為學(xué)評估、神經(jīng)病理檢查、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測、磁共振成像（MRI）及單細胞測序等多維度技術(shù)，逐步揭示了帕金森病早期完整而動態(tài)的畫面。

研究發(fā)現(xiàn)，表達SNCA-A53T突變基因的動物腦內(nèi)，在幼年期即存在病理性α-突觸核蛋白（α-syn）的沉積【3】，并且伴隨帕金森病相關(guān)基因表達改變。成年后黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元少量丟失，紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白信號降低，提示α-syn病理性信號與多巴胺能神經(jīng)元丟失在時間上的先后關(guān)系。此外，SNCA-A53T轉(zhuǎn)基因猴的多巴胺通路損傷出現(xiàn)了類似早期PD患者的不對稱受損特征。以上都提示該動物模型是一個病因性的PD動物模型，能夠表現(xiàn)PD自然病程的發(fā)展。

同時，研究人員在該靈長類動物模型中觀察到的病理性α-syn具有寡聚體、原纖維、不溶聚集體多重形式，并存在在形態(tài)和成分上高度類似PD病人典型的路易小體結(jié)構(gòu)。進一步分析發(fā)現(xiàn)，這些病理性α-syn在轉(zhuǎn)基因猴腦內(nèi)從脊髓、腦干到皮層，呈現(xiàn)差異性分布，且表現(xiàn)出從低位腦干向高級腦區(qū)擴散的發(fā)展模式，這是動物模型中首次觀察到符合帕金森病經(jīng)典的“Braak分期”的病理擴散。

此外，在典型的嚴重運動癥狀出現(xiàn)之前，轉(zhuǎn)基因猴已表現(xiàn)出工作記憶受損和睡眠障礙等非運動癥狀。為此，研究進一步通過植入式遙測技術(shù)對睡眠結(jié)構(gòu)進行深入分析。研究結(jié)果首次在靈長類模型中直接記錄到明確的快速眼動睡眠期行為障礙（RBD）——一種在人類中被證實是帕金森病最強的前驅(qū)預(yù)警信號之一【4】。轉(zhuǎn)基因猴在REM睡眠期出現(xiàn)肌張力失弛緩，并伴有睡眠片段化、深度睡眠減少等睡眠結(jié)構(gòu)異常。另一方面，研究通過縱向MRI掃描對腦結(jié)構(gòu)進行深入分析。結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)基因猴大腦出現(xiàn)廣泛的灰質(zhì)體積減少、皮質(zhì)變薄、表面積增長不足。這些結(jié)構(gòu)性變化在調(diào)控運動、認知和注意力的腦區(qū)，如初級運動皮層、前扣帶回、尾狀核等尤為顯著，且變化程度與年齡相關(guān)。單細胞測序進一步發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細胞的特異性基因失調(diào)和大量丟失，可能是導(dǎo)致早期腦萎縮的原因。

綜上，該研究證實SNCA-A53T轉(zhuǎn)基因猴是研究PD前驅(qū)期的合適的模型，首次在非人靈長類動物中報道了符合“Braak分期”并且形成路易小體的α-突觸核蛋白病理（α-synucleinopathy），為研究疾病起源和早期機制提供了不可多得的在體研究系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)的特定模式睡眠障礙和特定腦區(qū)的結(jié)構(gòu)變化，可作為有前景的特異PD早期生物標志物組合。星形膠質(zhì)細胞先于神經(jīng)元發(fā)生基因表達失調(diào)和丟失，可作為新的干預(yù)靶點，為開發(fā)治療策略提供了全新方向?？傊?，基于非人靈長類動物的高保真模型，未來有望開發(fā)針對PD前驅(qū)期更精準的標志物以及更有效的干預(yù)措施。

本研究由昆明理工大學(xué)季維智/牛昱宇/趙璐以及美國北卡大學(xué)李剛擔任共同通訊作者。昆明理工大學(xué)魏景寬/李樹林，以及美國北卡大學(xué)香檳山分校Dingna Duan和云南省第一人民醫(yī)院吳昆華為該研究的共同第一作者。

文章鏈接： https://doi.org/10.1093/brain/awag046

制版人：十一

參考文獻

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2. Pont-Sunyer, C., Hotter, A., Gaig, C., Seppi, K., Compta, Y., Katzenschlager, R., Mas, N., Hofeneder, D., Brucke, T., Bayes, A., et al. (2015). The onset of nonmotor symptoms in Parkinson's disease (the ONSET PD study).MovDisord30, 229-237. 10.1002/mds.26077.

3. Niu, Y., Guo, X., Chen, Y., Wang, C.E., Gao, J., Yang, W., Kang, Y., Si, W., Wang, H., Yang, S.H., et al. (2015). Early Parkinson's disease symptoms in alpha-synuclein transgenic monkeys.Hum Mol Genet24, 2308-2317. 10.1093/hmg/ddu748.

4. Mahlknecht, P., Seppi, K., and Poewe, W. (2015). The Concept of Prodromal Parkinson's Disease.JParkinsonsDis5, 681-697. 10.3233/JPD-150685.

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