摘要：人體腸道菌群作為“第二基因組”，其平衡狀態(tài)與癌癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。最新發(fā)表于《Gut Microbes》的研究聚焦腸道菌群的抑癌作用，發(fā)現(xiàn)特定菌群可通過(guò)調(diào)控免疫穩(wěn)態(tài)、抑制癌基因表達(dá)、重塑腫瘤微環(huán)境等多種機(jī)制，實(shí)現(xiàn)抑制癌癥發(fā)生、延緩癌癥進(jìn)展、提升癌癥治療效果的三重作用。同時(shí)研究也指出了菌群研究的現(xiàn)存挑戰(zhàn)，為未來(lái)癌癥的微生態(tài)防治提供了全新方向。

一、腸道菌群，人體健康的“平衡秤”

人體腸道內(nèi)棲息著超100萬(wàn)億微生物，構(gòu)成的腸道菌群是維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的核心。飲食、抗生素、年齡等多種因素會(huì)直接影響菌群組成，比如高纖維飲食能滋養(yǎng)阿克曼氏菌這類有益菌，而高脂低纖飲食則會(huì)減少短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌。菌群失衡不僅和腸炎、糖尿病相關(guān)，更是癌癥發(fā)生的重要誘因，健康人群腸道中占主導(dǎo)的乳桿菌、雙歧桿菌，在癌癥患者體內(nèi)會(huì)大幅減少，致病菌卻異常增殖。

二、癌癥患者的腸道菌群，到底變了啥？

癌癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，腸道菌群會(huì)出現(xiàn)明顯的菌群失調(diào)，核心表現(xiàn)為菌群多樣性下降、有益菌減少、致病菌富集（表1）。結(jié)直腸癌患者體內(nèi)雙歧桿菌顯著減少，具核梭桿菌卻大量增加，這類致病菌還會(huì)通過(guò)激活炎癥通路促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)；而產(chǎn)丁酸菌、嗜熱鏈球菌等有益菌，能通過(guò)產(chǎn)生代謝物抑制腫瘤發(fā)展。不同癌癥的菌群特征各有差異，比如卵巢癌患者腸道中阿克曼氏菌豐度降低，胰腺癌患者則伴隨乳桿菌減少，這些特征也成為癌癥菌群研究的重要標(biāo)志物。

表1 癌癥中腸道菌群組成的改變

三、阻止癌癥發(fā)生，腸道菌群的“硬核操作”

腸道菌群抑制癌癥發(fā)生的機(jī)制多樣，核心是從源頭切斷腫瘤生成的通路（圖1）。菌群能調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)，其產(chǎn)生的環(huán)二腺苷酸可激活先天免疫，梭菌屬還能招募免疫細(xì)胞實(shí)現(xiàn)腫瘤監(jiān)視；產(chǎn)丁酸菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸能抑制組蛋白去乙?；?，調(diào)控癌基因表達(dá)讓腫瘤細(xì)胞周期停滯。此外，普雷沃菌產(chǎn)生的低?；嗵悄軠p輕腸道炎癥，丁酸還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，部分菌群更能直接產(chǎn)生抗致癌物，從多維度阻止癌癥發(fā)生。

圖1 腸道菌群抑制癌癥發(fā)生的機(jī)制

四、延緩癌癥進(jìn)展，菌群給腫瘤“踩剎車”

一旦癌癥發(fā)生，腸道菌群還能通過(guò)多種方式延緩腫瘤進(jìn)展、防止轉(zhuǎn)移（圖2）。菌群會(huì)重塑腫瘤微環(huán)境，比如羅伊氏乳桿菌能增加腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，提升抗腫瘤免疫；短鏈脂肪酸中的丙酸能激活A(yù)MPK/mTOR通路，抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解，實(shí)現(xiàn)代謝重編程。菌群還能調(diào)控腫瘤細(xì)胞的凋亡和焦亡，丁酸更是能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶，減少腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，給失控的腫瘤生長(zhǎng)踩下“剎車”。

圖2 腸道菌群延緩癌癥進(jìn)展的機(jī)制

五、提升抗癌療效，菌群是治療的“神助攻”

腸道菌群不僅能直接抑癌，還能大幅提升癌癥治療的效果，成為臨床治療的“神助攻”（表2）。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中，阿克曼氏菌、雙歧桿菌能顯著提升PD-1/CTLA-4抑制劑的響應(yīng)率，糞菌移植還能讓對(duì)免疫治療耐藥的患者重新敏感；益生菌、益生元可調(diào)節(jié)菌群平衡，減少化療、放療的副作用，短鏈脂肪酸、吲哚類菌群代謝物還能增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤作用。就連中醫(yī)藥也能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，改善腫瘤微環(huán)境提升治療效果。

表2 調(diào)控腸道菌群改善癌癥治療效果的臨床試驗(yàn)

六、菌群抗癌研究，前路仍有挑戰(zhàn)

雖然腸道菌群的抑癌作用被不斷證實(shí)，但現(xiàn)階段研究仍有不少待突破的挑戰(zhàn)。糞便樣本難以完全反映腸道不同部位的菌群特征，測(cè)序和分析方法的不統(tǒng)一也會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果差異；菌群與癌癥的關(guān)聯(lián)多為相關(guān)性研究，因果關(guān)系仍需無(wú)菌動(dòng)物模型等進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，糞菌移植的供體篩選、長(zhǎng)期安全性，以及菌群療法的個(gè)性化應(yīng)用，都是臨床轉(zhuǎn)化中需要解決的問(wèn)題。

七、未來(lái)抗癌，菌群研究的這些方向值得關(guān)注

腸道菌群為癌癥防治打開(kāi)了全新的微生態(tài)視角，未來(lái)研究也有多個(gè)核心方向?？蒲腥藛T會(huì)進(jìn)一步明確菌群與癌癥的因果關(guān)系，通過(guò)合成生物學(xué)打造能精準(zhǔn)產(chǎn)生抗致癌物的工程菌；同時(shí)探索菌群與放療、生物鐘的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)不同腸道部位的菌群特異性，建立穩(wěn)定的菌群相關(guān)動(dòng)物模型。而個(gè)性化的菌群調(diào)節(jié)方案，比如結(jié)合益生菌、益生元、糞菌移植的聯(lián)合療法，也有望成為未來(lái)癌癥綜合治療的重要組成部分。

八、寫在最后

腸道菌群并非簡(jiǎn)單的腸道“居民”，而是參與人體生理和病理過(guò)程的核心調(diào)控者，其在癌癥抑制中的作用遠(yuǎn)超想象。從阻止癌變到延緩進(jìn)展，再到助力臨床治療，腸道菌群通過(guò)免疫、代謝、炎癥等多條通路，構(gòu)建起一道天然的“抗癌防線”。盡管目前菌群抗癌研究仍有挑戰(zhàn)，但隨著多組學(xué)、合成生物學(xué)的發(fā)展，腸道菌群必將成為癌癥預(yù)防和治療的重要靶點(diǎn)，為腫瘤患者帶來(lái)新的治療希望。

識(shí)別微信二維碼，添加生物制品圈小編，符合條件者即可加入

生物制品微信群！

請(qǐng)注明：姓名+研究方向！

本公眾號(hào)所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來(lái)源和作者，不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個(gè)人可與我們聯(lián)系(cbplib@163.com)，我們將立即進(jìn)行刪除處理。所有文章僅代表作者觀不本站。