撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

結(jié)締組織病（Connective tissue disease）的特征在于 B 細(xì)胞的活化以及特定自身抗體的存在。自身抗體不僅是個(gè)體疾病的標(biāo)志，還能激活與疾病相關(guān)的分子通路。B 細(xì)胞通過釋放炎性細(xì)胞因子、抗原呈遞以及促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化來驅(qū)動自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制。抗合成酶綜合征（ASyS）和系統(tǒng)性硬化癥（SSc）是兩種由自身免疫介導(dǎo)的結(jié)締組織病，對新型療法有著特別高的醫(yī)療需求。

2026 年 2 月 19 日，杜塞爾多夫大學(xué)醫(yī)院的研究人員在Nature Medicine期刊發(fā)表了題為：Bispecific T cell engagers for treatment-refractory autoimmune connective tissue diseases 的研究論文。

該研究使用 CD19×CD3 雙抗Blinatumomab和 BCMA×CD3 雙抗Teclistamab分別治療了難治性抗合成酶綜合征（ASyS）患者和難治性系統(tǒng)性硬化癥（SSc）患者。

抗合成酶綜合征（ASyS）是一種特發(fā)性炎性肌病的亞型，其特征是存在針對氨酰-tRNA 合成酶的自身抗體?？?Jo1 自身抗體是 ASyS 特異性自身抗體中最常見的，在約 60%-70%的 ASyS 患者體內(nèi)存在?？?CD20 單克隆抗體利妥昔單抗（RTX）被用作 ASyS 的超適應(yīng)癥治療。近期有關(guān) CD19 CAR-T 細(xì)胞和 BCMA × CD3 雙抗治療 ASyS 的報(bào)道引發(fā)了人們對替代 B 細(xì)胞耗竭方法的興趣。然而，應(yīng)用自體體外生成的 CD19 CAR-T 細(xì)胞療法需要特定的基礎(chǔ)設(shè)施，并且存在其他缺點(diǎn)，例如由于 CAR-T 細(xì)胞生產(chǎn)導(dǎo)致的治療延遲、預(yù)處理化療的潛在毒性以及高昂的成本。替代方法可能會促進(jìn)更廣泛地應(yīng)用深度耗竭 CD19+ B 細(xì)胞來治療 ASyS。

系統(tǒng)性硬化癥（SSc）的特征在于自身免疫、血管病變和纖維化?？雇?fù)洚悩?gòu)酶-1 和抗纖維蛋白原自身抗體是彌漫性皮膚型系統(tǒng)性硬化癥（dcSSc）患者亞組的特征，這些患者伴有嚴(yán)重的器官受累和不良預(yù)后。利妥昔單抗（RTX）針對 B 細(xì)胞的治療在皮膚和肺纖維化方面顯示出臨床療效。此外，早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，CD19 CAR-T 細(xì)胞可能在 dcSSc 的治療中具有更好的潛力。然而，在接受第二代 CD19 CAR-T 細(xì)胞治療的系統(tǒng)性硬化癥患者中，抗拓?fù)洚悩?gòu)酶-1 自身抗體仍可檢測到，這表明靶向 CD19 的策略并不能消除產(chǎn)生抗拓?fù)洚悩?gòu)酶自身抗體的 B 細(xì)胞。

目前可用的特異性耗竭 B 細(xì)胞的療法靶向的是CD19、CD20或BCMA。CD19 在 B 細(xì)胞發(fā)育的各個(gè)階段的表達(dá)范圍比 CD20 更廣，因此能夠耗竭更多的 B 細(xì)胞群，包括漿母細(xì)胞。然而，CD19 靶向療法無法有效作用于長壽命漿細(xì)胞。BCMA 在漿細(xì)胞上高度表達(dá)。因此，BCMA 靶向療法可能比 CD19 靶向和 CD20 靶向療法更有效地抑制自身抗體的產(chǎn)生。

T 細(xì)胞接合器（T cell engager，TCE）是一類新興治療藥物，這類雙特異性單克隆抗體衍生物能夠與靶細(xì)胞上的抗原以及 T 細(xì)胞結(jié)合，從而激活 T 細(xì)胞，并通過 T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用殺死靶細(xì)胞。例如Blinatumomab，一端靶向 T 細(xì)胞表面的?CD3?，另一端靶向 B 細(xì)胞表面的?CD19，已獲批用于治療急性淋巴細(xì)胞白血??；Teclistamab，一端靶向 T 細(xì)胞表面的?CD3?，另一端靶向 B 細(xì)胞表面的? BCMA，已獲批用于治療多發(fā)性骨髓瘤。最近的一些研究已將它們用于自身免疫疾病的治療。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)分別描述了在 5 例抗合成酶綜合征（ASyS）患者和 5 例系統(tǒng)性硬化癥（SSc）患者中使用 Blinatumomab 和 Teclistamab 作為誘導(dǎo)治療的療效和安全性。所有患者均患有嚴(yán)重、晚期、進(jìn)行性的自身免疫疾病，且此前至少使用過三種免疫調(diào)節(jié)或抗纖維化療法（包括所有 ASyS 患者和 3 例 SSc 患者使用過利妥昔單抗）均未實(shí)現(xiàn)疾病控制。該研究還報(bào)告了以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的方案作為后續(xù)維持治療的療效，旨在防止 TCE 誘導(dǎo)的耗竭后病理性 B 細(xì)胞對組織生態(tài)位的補(bǔ)充。

報(bào)告了在同情用藥條件下，分別對 5 名難治性抗合成酶綜合征（ASyS）患者和 5 名難治性系統(tǒng)性硬化癥（SSc）患者使用 CD19×CD3 T 細(xì)胞銜接器（TCE）Blinatumomab 以及 BCMA×CD3 TCE Teclistamab 進(jìn)行治療的情況。所有患者均患有嚴(yán)重、晚期、進(jìn)行性的自身免疫疾病，且此前至少使用過三種免疫調(diào)節(jié)或抗纖維化療法（包括所有 ASyS 患者和 3 例 SSc 患者使用過利妥昔單抗）均未實(shí)現(xiàn)疾病控制。

結(jié)果顯示，使用 Blinatumomab 或 Teclistamab 進(jìn)行誘導(dǎo)治療，分別減少了受影響肌肉和皮膚中的靶細(xì)胞，并降低了自身抗體滴度。Blinatumomab 使 ASyS 患者的肌炎迅速出現(xiàn)臨床、血清學(xué)和組織學(xué)改善，并穩(wěn)定了間質(zhì)性肺?。↖LD）。Teclistamab 改善了 SSc 患者的皮膚纖維化，穩(wěn)定了 ILD 并消除了肌腱摩擦音。使用利妥昔單抗（RTX）進(jìn)行維持治療抑制了 B 細(xì)胞的再分化，使疾病控制得以延長，甚至對先前對 RTX 無響應(yīng)的患者也是如此。

在安全性方面，兩名 ASyS 患者和所有 SSc 患者出現(xiàn)的 3 級以下細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），未出現(xiàn)任何與免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。6 名患者出現(xiàn)了呼吸道感染，經(jīng)抗生素治療后痊愈。

總的來說，Blinatumomab 和 Teclistamab 可能為治療難治性 ASyS 和 SSc患者提供潛在的挽救性療法。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04238-4