膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，因其高復(fù)發(fā)率、高進展風險及晚期治療手段有限，一直是臨床治療的難點。近年流行病學研究提示，間質(zhì)性膀胱炎可能與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展存在一定關(guān)聯(lián)，但其背后的分子機制長期未明。

近日，福州大學附屬省立醫(yī)院葉烈夫/吳進鋒/王佳文團隊在腫瘤學經(jīng)典期刊Oncogene上發(fā)表題為Interstitial cystitis-related gene CCDC8 accelerates tumorigenesis by participating in CUL7-mediated degradation of P53 in bladder cancer的研究論文，揭示間質(zhì)性膀胱炎相關(guān)基因CCDC8在膀胱癌中的促癌作用及其分子機制。

研究團隊通過整合多個公共數(shù)據(jù)庫的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)CCDC8在膀胱癌及間質(zhì)性膀胱炎組織中均呈現(xiàn)異常表達。進一步分析顯示，CCDC8高表達與患者晚期病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，高表達者總生存期和疾病特異性生存期明顯更差。多因素分析證實，CCDC8是膀胱癌的獨立預(yù)后因素。在體外細胞實驗和裸鼠成瘤模型中，研究團隊證實敲低CCDC8能顯著抑制膀胱癌細胞的增殖、遷移和克隆形成，并促進細胞凋亡；而過表達CCDC8則起到相反作用。

進一步機制研究發(fā)現(xiàn)，CCDC8雖不影響TP53的mRNA水平，卻能顯著降低P53蛋白的穩(wěn)定性。CCDC8與E3泛素連接酶復(fù)合物的支架蛋白CUL7相互作用，共同促進P53的泛素化修飾和蛋白酶體依賴的降解。敲低CCDC8可延長P53半衰期，而過表達CUL7則可逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)。值得注意的是，CCDC8的預(yù)后價值僅在P53野生型患者中顯著，提示其對P53功能的抑制是一種不依賴于突變的調(diào)控方式。

由于CUL7的活性依賴于neddylation修飾，研究團隊嘗試使用neddylation抑制劑MLN4924（Pevonedistat）處理細胞和動物模型。結(jié)果顯示，MLN4924能夠顯著恢復(fù)P53蛋白水平，抑制CCDC8過表達誘導的腫瘤生長；在裸鼠移植瘤模型中，治療組腫瘤體積和重量均明顯下降。

該研究首次將CCDC8定義為連接慢性炎癥與膀胱癌發(fā)生的關(guān)鍵分子，揭示了其通過促進P53蛋白降解驅(qū)動腫瘤的新機制。這一發(fā)現(xiàn)不僅為野生型P53功能喪失提供了非突變層面的全新解釋，也確立了CCDC8作為炎癥相關(guān)癌變分子橋梁的地位。更重要的是，研究證實通過靶向neddylation修飾通路可逆轉(zhuǎn)CCDC8的致癌效應(yīng)，為基于蛋白穩(wěn)定性調(diào)控的精準治療策略提供了理論依據(jù)和潛在干預(yù)靶點。

該研究為炎癥相關(guān)膀胱癌的靶向治療開辟了新方向，也為P53野生型患者的精準分層提供了潛在生物標志物。

福州大學附屬省立醫(yī)院吳進鋒主任醫(yī)師、葉烈夫主任醫(yī)師、周啟東副主任醫(yī)師、吳嘉躍醫(yī)師為該論文共同通訊作者，王佳文副主任醫(yī)師為該論文第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41388-026-03688-x

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