近日，國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心心胸外科張浩教授、劉一為副研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合南京鼓樓醫(yī)院王東進(jìn)教授團(tuán)隊(duì)的最新研究成果在國(guó)際心血管領(lǐng)域權(quán)威期刊《Circulation》在線(xiàn)發(fā)表。該研究率先從代謝調(diào)控角度系統(tǒng)解析了機(jī)械卸負(fù)荷誘導(dǎo)心肌恢復(fù)的分子基礎(chǔ)，揭示了胰島素抵抗在肥胖心力衰竭患者中干擾左心室輔助裝置（俗稱(chēng)“人工心臟”）介導(dǎo)心肌恢復(fù)的關(guān)鍵作用，為臨床優(yōu)化心衰機(jī)械輔助治療策略、提升患者心肌恢復(fù)及撤機(jī)成功率提供了全新的代謝干預(yù)靶點(diǎn)和理論依據(jù)。

心臟移植是終末期心力衰竭患者的終極治療手段，但供體短缺的現(xiàn)實(shí)難題始終制約其臨床應(yīng)用。人工心臟作為重要的機(jī)械輔助裝置，能為衰竭心臟創(chuàng)造“機(jī)械卸負(fù)荷”條件，助力部分患者實(shí)現(xiàn)心功能逆轉(zhuǎn)甚至成功撤機(jī)，成為心衰治療的重要選擇。然而臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，并非所有患者都能同等獲益于卸負(fù)荷治療，尤其是肥胖人群，其心肌恢復(fù)幅度明顯受限。

本次研究以臨床問(wèn)題為導(dǎo)向，首先整合多中心人工心臟患者隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)開(kāi)展臨床觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后心功能改善程度與體重指數(shù)及胰島素抵抗指數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)，即胰島素抵抗越明顯，心肌恢復(fù)的幅度越有限。這一臨床關(guān)聯(lián)直接提示，卸負(fù)荷治療的獲益效果，可能依賴(lài)于完整的心肌代謝信號(hào)通路。

后續(xù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，若抑制PPP的關(guān)鍵酶G6PD，卸負(fù)荷帶來(lái)的心肌保護(hù)效應(yīng)會(huì)明顯削弱，這也印證了磷酸戊糖途徑在心肌恢復(fù)過(guò)程中的核心作用。

針對(duì)“肥胖為何削弱卸負(fù)荷保護(hù)通路”這一核心問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)在肥胖小鼠的心臟卸負(fù)荷模型中展開(kāi)深入研究，發(fā)現(xiàn)肥胖相關(guān)的胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致INSR–PI3K–Akt信號(hào)通路無(wú)法被有效激活，使得心肌的葡萄糖攝取與PPP通量均無(wú)法提升，NADPH水平也難以恢復(fù)，氧化應(yīng)激持續(xù)存在，最終阻斷心肌的修復(fù)過(guò)程。這一發(fā)現(xiàn)明確了肥胖相關(guān)胰島素抵抗是阻礙卸負(fù)荷代謝重塑的重要環(huán)節(jié)。更具臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值的是，研究發(fā)現(xiàn)給予吡格列酮、二甲雙胍等胰島素增敏劑進(jìn)行干預(yù)后，可重新激活患者的PPP代謝通路，既能改善心肌結(jié)構(gòu)，又能有效促進(jìn)心功能提高，這為臨床通過(guò)代謝干預(yù)優(yōu)化人工心臟治療效果提供了直接的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

作為國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，上海兒童醫(yī)學(xué)中心團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)不同患兒接受人工心臟治療后恢復(fù)差異顯著，這一真實(shí)臨床現(xiàn)象成為本次研究的重要出發(fā)點(diǎn)。此次研究是典型的“從臨床問(wèn)題出發(fā)、以基礎(chǔ)研究回應(yīng)臨床需求”的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)實(shí)踐，實(shí)現(xiàn)了從臨床觀(guān)察到機(jī)制解析，再回歸臨床應(yīng)用的研究閉環(huán)。

兒童人工心臟不僅是兒童終末期心衰緊急情況下的 “救命神器”，更能為患兒爭(zhēng)取更長(zhǎng)遠(yuǎn)的生命質(zhì)量與科學(xué)治療路徑。一方面，可避免低齡患兒過(guò)早接受心臟移植，國(guó)際數(shù)據(jù)顯示部分年齡段兒童心臟移植中位生存期約十余年，且再次移植效果往往不及首次；另一方面，心臟移植后患兒需長(zhǎng)期接受免疫抑制治療，顯著增加感染及移植后腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而 人工心臟 治療階段無(wú)需抗排異治療，能在一定時(shí)期內(nèi)降低這類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)暴露，為患兒后續(xù)治療提供更多選擇。

該研究提示，

在未來(lái)的人工心臟臨床治療中，臨床醫(yī)生應(yīng)更加重視對(duì)患者代謝表型的評(píng)估，尤其是肥胖與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的檢測(cè)。針對(duì)代謝異?；颊邔?shí)施個(gè)體化的代謝干預(yù)，或?qū)⒊蔀樘嵘斯ば呐K治療后心肌恢復(fù)效果及撤機(jī)成功率的重要策略，為終末期心力衰竭患者，尤其是肥胖合并胰島素抵抗的患者帶來(lái)新的治療希望。

上海兒童醫(yī)學(xué)中心心胸外科張浩教授、劉一為副研究員及南京鼓樓醫(yī)院心胸外科王東進(jìn)教授為該論文共同通訊作者，潘沱博士、劉天瑜博士和姜晨煜博士為共同第一作者，上海兒童醫(yī)學(xué)中心為第一研究單位。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)及上海市地方高水平大學(xué)創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目支持。