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吲哚環(huán)廣泛存在于具天然產(chǎn)物中，是自然界中最為豐富的雜環(huán)化合物之一。1866年，化學家Adolf von Baeyer首次通過人工方法合成了吲哚，并證實了吲哚的化學結(jié)構(gòu)。最初，吲哚類雜環(huán)化合物的合成并沒有得到廣泛關(guān)注。直到19世紀50年代，科學家發(fā)現(xiàn)一些具有重要生理活性的物質(zhì)含有吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)。此后，以吲哚為母核的的研究得到深入開展并取得了重大成果?，F(xiàn)在 ，已有超過4000種天然產(chǎn)物被鑒定具有吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)，吲哚類化合物在化工、材料、農(nóng)藥等領(lǐng)域的應(yīng)用也越來越廣。 尤其在生物醫(yī)藥方面，吲哚類衍生物具有結(jié)構(gòu)多樣性的特點，是生物活性分子和先導化合物的重要來源。下面小編對之前文章中有關(guān)合成吲哚的反應(yīng)進行匯總，方便大家學習交流。

一、

通過疊氮基乙酸酯與芳香醛縮合可以得到 2-疊氮基-3-芳基丙烯酸酯，其加熱環(huán)合生成吲哚2-羧酸酯衍生物，一般而言只有富電子的芳環(huán)（帶推電子苯環(huán)，呋喃，噻吩，吡咯）可通過該方法環(huán)合。由于反應(yīng)放出氮氣，在環(huán)合時一定要嚴格控制2-疊氮基-3-芳基丙烯酸酯滴加速度及反應(yīng)瓶敞口，否則很容易噴發(fā)出來。（Hemetsberger indole synthesis）

二、

1989年，意大利化學家G. Bartoli等人報道了取代硝基苯和過量的格氏試劑在低溫下反應(yīng)，然后在水溶液中后處理得到取代吲哚，鄰取代的硝基苯產(chǎn)率很高。由鄰取代的硝基苯（或亞硝基苯）和烯基格氏試劑制備7-取代吲哚的反應(yīng)被稱為 Bartoli吲哚合成法 。 在這反應(yīng)被開發(fā)之前，其實有很多用于合成吲哚骨架的類似反應(yīng)，如，在這些反應(yīng)中，確唯獨沒有一種能夠合成7位取代吲哚的反應(yīng)，此反應(yīng) 是制備 7-取代吲哚的較好方法。 Bartoli 吲哚合成的優(yōu)點在于這個反應(yīng)可以在碳環(huán)和雜環(huán)上都引入取代基。

三、

鄰硝基甲苯類化合物和甲酰胺縮醛（如DMFDMA）縮合得到trans-β-二烷基胺基-2-硝基苯乙烯，接著還原得到吲哚類化合物的反應(yīng)。

此反應(yīng)原料鄰硝基甲苯(衍生物)易得，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率較高，因此常用作Fischer吲哚合成的替代方法。還原方法一般通過加氫，但當分子內(nèi)有敏感官能團（比如：Br，I都可或烯烴等）存在時可通過化學還原如：NH2NH2-RaneyNi, 鐵粉，TiCl3, 鋅粉還原得到吲哚。

四、

α-芳胺基酮和過量的芳香胺環(huán)化得到2-芳基吲哚的反應(yīng)。

五、

Cadogan反應(yīng)是指鄰硝基苯乙烯1或鄰硝基芪類化合物和亞磷酸三酯或三烷基膦反應(yīng)生成氮賓2，接著環(huán)化生成吲哚3的反應(yīng)。Sundberg 吲哚合成反應(yīng)則是鄰疊氮基苯乙烯4通過氮賓中間體2合成吲哚3的反應(yīng)。

六、

費舍爾吲哚合成是一種簡單快速的由醛或酮和芳基聯(lián)氨出發(fā)的環(huán)化生成多取代吲哚的合成方法。反應(yīng)中生成的苯腙在酸催化下加熱重排消除一分子氨得到2－取代或3－取代吲哚衍生物。在實際操作中，?？梢杂萌┗蛲c等當量的苯肼在酸中加熱回流得到苯腙，其在酸催化下立即進行重排、消除氨而得到吲哚化合物。常用的催化劑有氯化鋅、三氟化硼、多聚磷酸，AcOH， HCl, 三氟乙酸等。

近年隨著偶聯(lián)反應(yīng)的開發(fā)，人們開發(fā)出了更簡便的偶聯(lián)反應(yīng)方法。費舍爾吲哚合成法一直廣泛應(yīng)用于生物堿和醫(yī)藥合成領(lǐng)域，甚至是不可或缺的手法。芳基鹵化物和腙通過Buchwald-Hartwig偶聯(lián)得到芳基腙的合成方法也被開發(fā)出來(Buchwald改良)。

，由醛或酮和芳基肼反應(yīng)得到芳基腙，接著環(huán)化生成多取代吲哚的合成方法。對于一些不容易制備得到的芳基肼，則可以考慮利用芳胺作為底物通過直接得到芳基腙然后關(guān)環(huán)得到吲哚。 β-酮酯和重氮鹽在堿或酸催化下制備腙 ，接著關(guān)環(huán)得到吲哚的反應(yīng)，被稱為 Japp-Klingemann-Fischer吲哚合成反應(yīng) 。1948年，F(xiàn)indlay和Dougherty最早將這兩個反應(yīng)連用，用于制備吲哚【Findlay, S. P. and Dougherty, G., J. Org. Chem. , 1948 , 13, 560】。

七、

Fukuyama吲哚合成反應(yīng)是由東京大學的福山透等人發(fā)現(xiàn)的自由基環(huán)化反應(yīng)，可實現(xiàn)多取代吲哚的合成，分為第一代合成法和第二代合成法。通常用三丁基氫化錫作為自由基還原劑、AIBN或三乙基硼為自由基引發(fā)劑。該反應(yīng)可用于合成含多取代吲哚結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，如 aspidophytine、長春花堿和番木鱉堿，2002年，福山首次實現(xiàn)長春花堿的全合成。

八、

次氯酸化合物，β-羰基硫化物和堿依次加入到苯胺或取代苯胺中一鍋法得到3-硫代烷氧基吲哚的反應(yīng)被稱為Gassman吲哚合成反應(yīng)。硫代烷氧基可以氫化去掉或者用Raney鎳還原。

九、

化學當量的Pd(II)催化劑氧化環(huán)化鏈烯基苯胺得到吲哚的反應(yīng)。反應(yīng)機理和Wacker氧化類似。

十、

1991年，R.C. Larock首先報道了在鈀催化下由2-碘苯胺和取代炔烴關(guān)環(huán)合成吲哚的反應(yīng)。在以后的幾年中Larock的團隊又對此反應(yīng)的應(yīng)用范圍進行了進一步的擴展。在鈀催化下，鄰碘苯胺和二取代炔烴進行雜環(huán)化合成2,3-二取代吲哚的反應(yīng)被稱為Larock吲哚合成反應(yīng)。

十一、，Madelung吲哚合成(Madelung Indole Synthesis)

1912年，W. Madelung首先報道了在隔絕空氣條件下利用兩倍當量的乙醇鈉高溫加熱將N-苯甲?；徏谆桨忿D(zhuǎn)化為2-苯基吲哚的反應(yīng)。Madelung同時發(fā)現(xiàn)利用其他分子量更大的脂肪族醇鹽（如正戊醇鈉）可以提高產(chǎn)率。在強堿條件下N-酰基鄰烷基苯胺進行分子內(nèi)關(guān)環(huán)生成相應(yīng)的取代吲哚的反應(yīng)被稱Madelung吲哚合成反應(yīng)。1924年，A. Verley利用氨基鈉作為堿也可以用于Madelung吲哚合成反應(yīng)。

十二、

對苯醌和β-胺基巴豆酸酯縮合得到5-羥基吲哚的反應(yīng)。

十三、

N-羥基苯胺與丙炔酸酯在DMAP催化下縮合合成3-羧酸吲哚衍生物的反應(yīng)。

十四、

堿催化下鄰硝基甲苯類似物和草酸乙酯縮合，進而還原，關(guān)環(huán)得到吲哚-2-甲酸類似物的反應(yīng)。

十五、，

對于2，3位沒有取代基的吲哚，一般工業(yè)上大多采用硝基苯的衍生物出發(fā)合成，鄰甲基、鄰甲酰基、鄰氰乙基、鄰乙烯基、及鄰位有氫的硝基苯衍生物都可通過相應(yīng)的方法得到吲哚。

十六、

十七、

十八、通過分子內(nèi)的合成吲哚

DABCO作堿，在DMF中反應(yīng)效果較好。

十九、

含有烯丙胺結(jié)構(gòu)的鄰鹵代苯胺發(fā)生分子的Heck反應(yīng)制備吲哚的反應(yīng)。

二十、Hinsberg 2-吲哚酮合成

二級芳香胺與乙二醛的亞硫酸氫鈉加成物為原料合成2-吲哚酮的反應(yīng)

二十一、

Beayer吲哚酮合成反應(yīng)

鄰硝基苯乙酸在酸性條件下還原關(guān)環(huán)得到吲哚酮的反應(yīng)， Beayer吲哚酮合成反應(yīng) 。von Baeyer在1878年首先報道。

二十二、利用2-乙氧基-乙烯基錫試劑通過合成吲哚

鄰鹵代芳胺首先和三正丁基-(2-乙氧基-乙烯基)錫發(fā)生Stille偶聯(lián)反應(yīng)，然后在酸性(一般用醋酸)催化作用下關(guān)環(huán)，生成吲哚，氮雜吲哚和二氮雜吲哚類化合物。

【化學經(jīng)緯】

二十三、Blaise吲哚合成反應(yīng)【】

反應(yīng)機理

二十四、Robinson-Foulds吲哚合成反應(yīng)

反應(yīng)機理

二十五、

2-N-?；坊交诘蛢r鈦（TiCl3/KC8)存在下進行分子內(nèi)的還原烯基化反應(yīng)得到2,3-二取代的吲哚的反應(yīng)。此反應(yīng)最早在1991年由Furstner首先報道【Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6695】。

二十六、

苯胺和氯乙腈進行 Sugasawa反應(yīng)后，生成的酮還原后關(guān)環(huán)可以生成吲哚，此反應(yīng)成為Sugasawa吲哚合成反應(yīng)。

二十七、巧用C2合成子合成吲哚

CAS: 1201905-61-4

鄰氯代雜環(huán)芳胺和(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸頻那醇酯先進行, 接著在乙酸催化下關(guān)環(huán)得到氮雜吲哚，此方法可以合成各種吲哚及氮雜吲哚。

【J. Org. Chem. 2010, 75,11–15】

二十五、其他

【化學空間】

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【全合成】

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【CBG資訊】

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