中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會, 中國抗癌協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)委員會. 乳腺癌PAM通路抑制劑不良反應(yīng)管理專家共識(2026版)[J]. 中華腫瘤雜志, 2026, 48(2): 183-195. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20251110-00558 .

摘 要

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PAM）通路是調(diào)控細(xì)胞增殖、存活和代謝的關(guān)鍵信號網(wǎng)絡(luò)，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮核心作用。PAM通路抑制劑為乳腺癌患者提供了精準(zhǔn)治療的新選擇，然而其對正常組織生理功能的廣泛抑制，會伴隨一系列不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，由于不同PAM通路抑制劑作用靶點(diǎn)各異，不良反應(yīng)譜也存在顯著差異。鑒于PAM通路抑制劑不良反應(yīng)譜的復(fù)雜性和管理的特殊性，中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會和中國抗癌協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)委員會共同制定了PAM通路抑制劑不良反應(yīng)專家共識，系統(tǒng)梳理PAM通路抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)的流行病學(xué)特征、病理機(jī)制與風(fēng)險(xiǎn)因素，為臨床醫(yī)師提供了規(guī)范化的預(yù)防、監(jiān)測、評估、管理、干預(yù)策略和方案，以期最大程度保障乳腺癌患者的用藥安全，提高治療依從性，最終提升抗腫瘤治療效果與患者生存質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】乳腺腫瘤；PAM通路；不良反應(yīng)；專家共識

目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration， FDA）已批準(zhǔn)4種磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B， Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）信號通路（簡稱PAM通路）抑制劑用于治療乳腺癌，包括伊那利塞、阿培利司、卡匹色替及依維莫司，其中伊那利塞、卡匹色替和依維莫司已獲我國批準(zhǔn)。中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會和中國抗癌協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)委員會組織專家，針對目前已在我國獲批上市的3種PAM通路抑制劑需特別關(guān)注的不良反應(yīng)或常見一般不良事件進(jìn)行討論并提出管理建議，以供臨床醫(yī)師參考。

推薦意見 1

大多數(shù)PAM通路抑制劑的不良反應(yīng)源于其對PAM通路的廣泛抑制，影響正常組織的生理功能。靶點(diǎn)選擇（如PI3K、Akt和mTOR）、藥物作用機(jī)制以及藥代動力學(xué)特性等因素共同決定了不同的不良反應(yīng)譜。

推薦意見 2

高血糖是PI3K抑制劑最常見的不良反應(yīng)，治療前應(yīng)檢查空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、餐后2 h血糖（postprandial plasma glucose, PPG）和糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c， HbA1c）水平，以便充分評估高血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。治療期間，建議根據(jù)各藥品說明書定期進(jìn)行監(jiān)測。對于已確診高血糖的患者，應(yīng)嚴(yán)格按照分級處理，啟用降糖藥物。在治療前和治療期間定期檢測腎功能，以指導(dǎo)PAM通路抑制劑劑量調(diào)整及降糖藥物選擇。1級高血糖無需調(diào)整劑量；≥2級時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照各藥物說明書進(jìn)行劑量調(diào)整或暫停用藥，并及時(shí)進(jìn)行以二甲雙胍為基礎(chǔ)的抗高血糖藥物治療，必要時(shí)聯(lián)合內(nèi)分泌科共同制定管理策略?；谘强刂品€(wěn)定情況，重新制定后續(xù)用藥方案。

推薦意見 3

口腔炎常見于mTOR抑制劑，建議治療前及治療后第2、4和8周對患者進(jìn)行臨床監(jiān)測和口腔評估。對于輕度口腔炎，建議指導(dǎo)患者避免使用含酒精和過氧化氫衍生物的藥物，并予營養(yǎng)支持。對于重度口腔炎，可使用局部麻醉劑、糖皮質(zhì)激素、生長因子等或考慮全身用藥。1級口腔炎無需調(diào)整劑量；2～3級時(shí)，應(yīng)暫停用藥并加強(qiáng)口腔護(hù)理，必要時(shí)請口腔科會診，待恢復(fù)至1級后以相同劑量或降低1個(gè)劑量水平恢復(fù)治療；4級時(shí)考慮永久停藥。

推薦意見 4

皮疹多見于PI3K/Akt抑制劑，其中Akt抑制劑發(fā)生率相對更高，需密切監(jiān)測患者皮膚狀態(tài)，避免接觸刺激性護(hù)膚品。1級皮疹無需調(diào)整劑量，可局部使用糖皮質(zhì)激素；2～3級時(shí)，應(yīng)暫停用藥并請皮膚科會診，待恢復(fù)至1級后以相同劑量或降低1個(gè)劑量水平恢復(fù)治療；4級時(shí)永久停藥。

推薦意見 5

腹瀉在Akt抑制劑中發(fā)生率較高，通常發(fā)生在治療早期。治療前需評估患者的胃腸功能，胃腸功能異常者需謹(jǐn)慎用藥。1級腹瀉無需調(diào)整劑量，可預(yù)防性使用止瀉藥；2～3級時(shí)，應(yīng)暫停用藥，待恢復(fù)至1級后以相同劑量或降低1個(gè)劑量水平恢復(fù)治療；4級時(shí)永久停藥。腹瀉反復(fù)發(fā)生者，排除感染后可使用洛哌丁胺控制，必要時(shí)給予補(bǔ)液和電解質(zhì)支持治療。

推薦意見 6

血液學(xué)不良反應(yīng)（以中性粒細(xì)胞癥為主）是PAM通路抑制劑的不良反應(yīng)之一，但發(fā)生率較低，絕大多數(shù)可以在治療暫停、減量或終止治療后恢復(fù)。治療前需進(jìn)行血常規(guī)檢查，頻率為每2周1次；治療期間每個(gè)周期的第1天和第15天監(jiān)測血常規(guī)，有臨床指征時(shí)增加監(jiān)測頻次。≤2級中性粒細(xì)胞減少癥，無需調(diào)整劑量；若出現(xiàn)3級中性粒細(xì)胞減少癥伴發(fā)熱或4級中性粒細(xì)胞減少癥，需要立刻停藥，待恢復(fù)至≤2級后可降低1個(gè)劑量給藥。可考慮使用粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）治療，并請血液科會診制定個(gè)體化方案。

推薦意見 7

肝損傷也是PAM通路抑制劑的不良反應(yīng)之一。使用可能引發(fā)肝損傷的藥物前需檢測轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平，評估基線肝功能。建議前3個(gè)月每2周檢測1次，隨后3個(gè)月每1周檢測1次，此后每1～3個(gè)月檢測1次，有臨床指征時(shí)增加監(jiān)測頻次。1級轉(zhuǎn)氨酶升高無需劑量調(diào)整；若出現(xiàn)2～3級轉(zhuǎn)氨酶升高，需暫停用藥，直至恢復(fù)至≤1級后以相同劑量或降低1個(gè)劑量水平恢復(fù)治療；4級時(shí)永久停藥。

推薦意見 8

發(fā)生非感染性肺炎是使用mTOR抑制劑的潛在風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)患者出現(xiàn)呼吸道癥狀時(shí)，應(yīng)立即根據(jù)臨床指征盡早行胸部薄層CT等影像學(xué)檢查。1級非感染性肺炎無需劑量調(diào)整；若發(fā)生2～3級非感染性肺炎，需暫停用藥，并考慮皮質(zhì)類固醇治療，待恢復(fù)至≤1級后以降低1個(gè)劑量水平恢復(fù)治療，若4周內(nèi)未恢復(fù)則終止治療；4級時(shí)永久停藥。

一

PAM通路抑制劑簡介與關(guān)鍵研究結(jié)果

PAM通路是調(diào)控細(xì)胞增殖、存活、代謝和蛋白合成的核心信號通路，其中PI3K是位于PAM通路上游源頭的重要靶點(diǎn)，由PIK3CA基因驅(qū)動激活，可調(diào)節(jié)Akt/mTOR和多個(gè)其他下游信號靶點(diǎn)。PAM通路突變以PIK3CA突變最為常見，并且在乳腺癌各亞型中均有發(fā)生，其中激素受體（hormone receptor， HR）陽性、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2， HER-2）陰性乳腺癌PIK3CA突變率最高。PAM通路抑制劑是一種針對PAM信號通路的靶向治療藥物，通過抑制PI3K、Akt或mTOR的活性阻斷信號傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和存活。

PAM通路抑制劑在乳腺癌治療領(lǐng)域的研發(fā)歷經(jīng)曲折，面臨著多靶點(diǎn)抑制、安全性問題等諸多挑戰(zhàn)。21世紀(jì)初，第1代PI3K抑制劑和mTOR抑制劑因單藥療效低、不良反應(yīng)嚴(yán)重未能廣泛應(yīng)用，但也取得了零星突破，例如依維莫司用于HR+ HER-2-晚期乳腺癌后線治療（2012年7月獲美國FDA批準(zhǔn)，2022年2月獲中國批準(zhǔn)）。既往關(guān)于PAM通路抑制劑的探索，多數(shù)為廣泛PI3K抑制劑，均無法達(dá)到理想的獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡，未廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，2010年后研究重點(diǎn)由廣泛抑制劑轉(zhuǎn)向亞型選擇性抑制劑。PI3Kα特異性抑制劑阿培利司治療顯示出一定療效，但由于安全性問題限制了其廣泛應(yīng)用。Akt抑制劑因療效不足和耐藥問題導(dǎo)致研發(fā)屢屢受挫。然而，PAM通路抑制劑的精準(zhǔn)研發(fā)之路從未止步。歷經(jīng)近40年，卡匹色替2023年11月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2025年4月在我國獲得批準(zhǔn)上市。伊那利塞2024年10月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2025年3月在我國獲得批準(zhǔn)上市。伊那利塞屬于新型PI3Kα抑制劑，具有高選擇性抑制PI3Kα與特異性降解PI3Kα突變蛋白的獨(dú)特雙重作用機(jī)制。目前，乳腺癌PAM通路靶向治療藥物研發(fā)主要聚焦于PI3Kα或下游節(jié)點(diǎn)，STX-478、RLY-2608、LOXO-783等10余種PAM通路抑制劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。截至2025年8月，獲批乳腺癌適應(yīng)證的PAM通路抑制劑見表1，其在晚期乳腺癌中的關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)見表2。

二

PAM通路抑制劑不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制

PAM通路廣泛參與正常細(xì)胞的代謝、增殖、存活和免疫調(diào)節(jié)等重要生理過程，PAM通路抑制劑在通過靶向PI3K、Akt或mTOR信號節(jié)點(diǎn)抑制腫瘤生長的同時(shí)，不可避免地會干擾人體正常生理功能。特異性更高的抑制劑能夠更精確地作用于突變的亞型，不良反應(yīng)譜通常較窄，而泛抑制劑會抑制所有亞型，導(dǎo)致不良反應(yīng)譜擴(kuò)大。

1.高血糖：PI3K/Akt信號通路參與調(diào)節(jié)多種生理過程，包括葡萄糖代謝、細(xì)胞生長、分化、增殖和存活，受到抑制會導(dǎo)致多組織糖代謝紊亂，從而引發(fā)高血糖。Akt激酶是體內(nèi)調(diào)控葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的重要分子，通過調(diào)控葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporter 4， GLUT4）至細(xì)胞膜，影響血糖轉(zhuǎn)運(yùn)。胰島素通過PI3K/Akt通路促進(jìn)GLUT4從囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜，介導(dǎo)骨骼肌、脂肪的葡萄糖攝取。PI3K和Akt抑制劑使GLUT4無法轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜，造成脂肪和肌肉細(xì)胞中的葡萄糖攝取減少，引起短暫性胰島素抵抗，肝臟糖原分解增加，導(dǎo)致高血糖和胰腺胰島素代償性分泌增加。胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)也可能會重新激活PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而削弱PI3Kα抑制劑的療效。血糖升高是PAM通路抑制劑的在靶效應(yīng)，是藥物起效的潛在標(biāo)志，也是需要管理的信號，可以通過密切監(jiān)測、劑量調(diào)整、生活方式改變以及降糖藥物使用來進(jìn)行綜合管理。

2.口腔炎：口腔黏膜是覆蓋整個(gè)口腔并延伸至口咽部的特殊黏膜組織，藥物的不良反應(yīng)優(yōu)先迅速影響口腔黏膜，從而導(dǎo)致口腔炎的發(fā)生。mTOR是調(diào)控細(xì)胞生長、增殖和代謝的關(guān)鍵蛋白。mTOR抑制劑會減少口腔上皮基底層細(xì)胞的正常更新和修復(fù)，導(dǎo)致黏膜屏障功能受損，從而引發(fā)口腔炎。mTOR抑制劑可通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，影響口腔黏膜的免疫微環(huán)境，參與炎癥反應(yīng)的調(diào)控，導(dǎo)致黏膜對微生物或機(jī)械刺激的敏感性增加，從而誘發(fā)炎癥和潰瘍。mTOR抑制劑可減少黏膜血管的形成和修復(fù)，導(dǎo)致局部缺血和黏膜脆弱性增加，進(jìn)一步促進(jìn)潰瘍的形成。

3.皮疹：PI3K/Akt通路在維持表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化中起關(guān)鍵作用。PI3K抑制劑會導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞功能異常，表現(xiàn)為表皮增殖受阻、分化障礙及角質(zhì)層完整性受損，這種屏障功能的破壞使皮膚更易受到外界刺激和微生物侵襲，進(jìn)而引發(fā)皮疹。

4.腹瀉：PAM通路抑制劑相關(guān)腹瀉的具體發(fā)生機(jī)制可能與Akt相關(guān)腸道上皮細(xì)胞完整性受損、電解質(zhì)分泌和吸收異常、炎癥因子的釋放及腸上皮細(xì)胞增殖和修復(fù)障礙相關(guān)。Akt是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，包括Akt1、Akt2和Akt3亞型，各亞型可通過磷酸化特定底物，對細(xì)胞的多種功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。Akt通過調(diào)控緊密連接蛋白的表達(dá)和分布，維持腸道上皮細(xì)胞的完整性。Akt抑制劑一方面會減少緊密連接蛋白的合成，導(dǎo)致腸道通透性增加，引起滲透性腹瀉；另一方面可能影響氯離子、鈉離子的分泌和吸收，導(dǎo)致腸腔內(nèi)水分積聚，引起分泌性腹瀉。Akt抑制劑還可以增強(qiáng)核轉(zhuǎn)錄因子κB的活性，促進(jìn)腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素1β等炎癥因子的釋放，引發(fā)腸道炎癥。此外，Akt通過激活mTOR促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增殖和修復(fù)，而Akt抑制劑可延緩黏膜損傷的修復(fù)，加劇腹瀉。

5.血液學(xué)不良反應(yīng)：PAM抑制劑通過阻斷信號傳導(dǎo)、阻滯細(xì)胞周期，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與存活。然而，該機(jī)制在抑制癌細(xì)胞的同時(shí)，也會影響正常細(xì)胞的更新，因此治療期間極易引發(fā)骨髓抑制，導(dǎo)致血細(xì)胞生成減少。此外，Takafumi等的研究表明PI3K/Akt信號通路在血小板生成素誘導(dǎo)的巨核細(xì)胞增殖中扮演重要作用，這從另一角度解釋了該類藥物可能導(dǎo)致血小板減少的原因。

6.肝損傷：PI3K對于肝細(xì)胞的存活至關(guān)重要，肝再生是肝損傷或肝部分切除術(shù)后的代償過程，這個(gè)過程需要激活PI3K/Akt。相關(guān)研究表明，PI3K/Akt通路的抑制顯著影響肝部分切除術(shù)后的肝臟再生過程。目前，PI3K抑制劑導(dǎo)致肝損傷的具體機(jī)制尚不明確，可能通過抑制糖酵解、誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡等途徑導(dǎo)致肝損傷。

7.非感染性肺炎：PAM通路抑制劑引起的非感染性肺炎主要與mTOR抑制劑有關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確。由于mTOR在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵作用，免疫損傷可能是潛在機(jī)制之一。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)mTOR信號通路的抑制因子Rtp801可能引起肺炎。

三

PAM通路抑制劑不良反應(yīng)的表現(xiàn)、監(jiān)測、管理和建議

在本共識中，將PAM通路抑制劑不良反應(yīng)分為常見不良反應(yīng)和其他不良反應(yīng)兩類。常見不良反應(yīng)主要為高血糖、口腔炎、皮疹及腹瀉，其他不良反應(yīng)主要為血液學(xué)不良反應(yīng)、肝損傷及非感染性肺炎等。各PAM通路抑制劑不良反應(yīng)譜不同，具體不良反應(yīng)應(yīng)參照藥品說明書進(jìn)行監(jiān)測管理。參照不良事件通用術(shù)語評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.03，目前已獲得乳腺癌適應(yīng)證的PAM通路抑制劑不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)見表3。

（一）常見不良反應(yīng)

1.高血糖及相關(guān)并發(fā)癥

（1）臨床特點(diǎn)：抗腫瘤靶向藥物引起的高血糖在癥狀方面并無特殊，仍具有“三多一少”的典型癥狀，即多飲、多食、多尿和體重減輕。如血糖過高還可能出現(xiàn)極度口渴、視力模糊、精神錯亂、呼吸困難等癥狀。相較于mTOR/Akt抑制劑，PI3K抑制劑更易引發(fā)高血糖，發(fā)生時(shí)間為用藥后7～15 d，通常是可逆的。PAM通路抑制劑導(dǎo)致的高血糖多為1～2級，經(jīng)及時(shí)干預(yù)和管理，大部分患者可恢復(fù)。

（2）監(jiān)測管理：接受治療前，患者須充分了解高血糖癥相關(guān)癥狀（如煩渴、多尿、視物模糊、疲倦、體重下降等），并接受相關(guān)教育（如同步進(jìn)行生活方式干預(yù)，進(jìn)行飲食結(jié)構(gòu)及運(yùn)動方式的調(diào)整）。此外，患者須充分了解可能誘發(fā)高血糖及相關(guān)急性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)因素（如既往糖尿病或糖尿病前期病史、肥胖、高齡、感染、應(yīng)激狀態(tài)、口服類固醇激素治療等）和發(fā)生急性并發(fā)癥時(shí)可能的伴隨癥狀（如明顯煩渴多飲、反復(fù)惡心嘔吐、腹痛、意識障礙甚至昏迷）。需告知患者，出現(xiàn)上述急性并發(fā)癥癥狀時(shí)應(yīng)立即就醫(yī)。

在啟動PI3K抑制劑治療前，明確患者是否存在治療相關(guān)高血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。多項(xiàng)臨床研究及專家共識指出，使用PI3K抑制劑新發(fā)糖尿病的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素包括高齡（年齡≥45歲）、肥胖（體質(zhì)指數(shù)≥30 kg/m2）、糖尿病前期狀態(tài)及糖尿病，其他危險(xiǎn)因素還包括種族為亞裔或非裔美國人、單核細(xì)胞增多、糖尿病家族史、心血管疾病、高血壓、多囊卵巢、妊娠糖尿病、高密度脂蛋白膽固醇＜0.9 mmol/L、甘油三酯＞2.82 mmol/L。

建議在PAM通路抑制劑治療前完善FPG、PPG和HbA1c檢查，必要時(shí)行葡萄糖耐量試驗(yàn)，以了解患者的基線血糖狀況。建議對不同高血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者采用不同的頻率監(jiān)測FPG和PPG。對于高風(fēng)險(xiǎn)患者需每天監(jiān)測，對于中風(fēng)險(xiǎn)患者每周監(jiān)測2次，對于不符合上述高、中風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)的患者按照不同藥物說明書及臨床需要進(jìn)行監(jiān)測。對于使用伊那利塞的患者，建議第1周每3 d監(jiān)測1次，后續(xù)3周每周監(jiān)測1次，后續(xù)8周每2周監(jiān)測1次，然后根據(jù)臨床特征每4周監(jiān)測1次。使用卡匹色替治療后出現(xiàn)高血糖的患者，應(yīng)至少每周監(jiān)測2次，在使用抗糖尿病藥物治療期間，應(yīng)至少每周監(jiān)測1次，持續(xù)2個(gè)月，然后每2周監(jiān)測1次，或按臨床需要進(jìn)行監(jiān)測。對于使用依維莫司的非糖尿病患者，需每年監(jiān)測1次。對于使用依維莫司的糖尿病患者，應(yīng)根據(jù)臨床需要監(jiān)測。使用PAM通路抑制劑治療期間，需每3個(gè)月監(jiān)測1次HbA1c。建議在治療前和治療期間定期檢測腎功能，以指導(dǎo)PAM通路抑制劑劑量調(diào)整及降糖藥物選擇。

對于存在高血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者，既往的探索性研究表明，PI3K抑制劑治療前予二甲雙胍預(yù)防性降糖并配合飲食方式改變可降低各級高血糖發(fā)生率，但具體臨床實(shí)踐需根據(jù)癥狀和內(nèi)分泌科建議謹(jǐn)慎預(yù)防性用藥，并密切監(jiān)測血糖和血酮體水平。因此，建議對高血糖高風(fēng)險(xiǎn)患者使用PAM通路抑制劑治療前咨詢內(nèi)分泌科醫(yī)師，共同評估PAM通路抑制劑的獲益及風(fēng)險(xiǎn)。已確診高血糖的患者，其臨床管理嚴(yán)格按照分級處理啟用降糖藥物。目前，二甲雙胍是治療PAM通路抑制劑相關(guān)高血糖的首選藥物，可在一定程度上增強(qiáng)胰島素敏感性，二線或三線可考慮優(yōu)先選用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑、噻唑烷二酮等藥物。在血糖明顯升高存在酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可能需要使用胰島素，建議血糖得到控制后嘗試減量或停用。需要注意，停用PAM通路抑制劑后胰島素敏感性可能迅速恢復(fù)，臨床上需要及時(shí)減量或停用胰島素以減少引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。建議將血糖控制在≤8.9 mmol/L，臨床還需根據(jù)患者情況制定個(gè)體化血糖管理目標(biāo)，同時(shí)也建議醫(yī)師為患者提供生活方式建議。通常1級高血糖無需調(diào)整PAM通路抑制劑劑量；≥2級時(shí)，嚴(yán)格按照各藥物說明書進(jìn)行劑量調(diào)整并及時(shí)進(jìn)行降糖干預(yù)。具體分級處理策略見圖1。

2.口腔炎

（1）臨床特點(diǎn)：口腔炎常出現(xiàn)于用藥后的2～8周，臨床常表現(xiàn)為明顯的卵圓形潰瘍，小而灰白，周圍有紅斑環(huán)，類似口瘡性潰瘍。一般情況下，口腔炎可能只引起輕微不適，嚴(yán)重情況下會導(dǎo)致疼痛和進(jìn)食困難，反復(fù)發(fā)作會導(dǎo)致營養(yǎng)不良和體重下降。接受依維莫司和伊那利塞治療的患者口腔炎的總體發(fā)生率分別為56%和55.3%，其中≥3級口腔炎的發(fā)生率為8%和5.6%，其中伊那利塞因口腔炎所致停藥率為0.6%。通常經(jīng)過積極的預(yù)防性治療以及局部用藥，可以有效控制口腔炎的發(fā)生。盡管大部分mTOR抑制劑相關(guān)口腔炎通過積極干預(yù)可以得到有效控制，但其仍會顯著影響患者的生活質(zhì)量與治療依從性。

（2）監(jiān)測管理：建議治療前及治療后第2、4和8周進(jìn)行臨床監(jiān)測和口腔評估，利于早期識別治療相關(guān)口腔炎并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，患者在治療期間出現(xiàn)口腔不適或影響進(jìn)食飲水時(shí)應(yīng)立刻復(fù)查。對于輕度口腔炎，指導(dǎo)患者避免使用含有酒精和過氧化氫衍生物的藥物，并予營養(yǎng)支持；對于重度口腔炎，可使用局部麻醉劑、糖皮質(zhì)激素、生長因子等，如用益普舒等黏膜保護(hù)劑或相應(yīng)藥物配制的漱口水（配比建議為0.9%氯化鈉生理鹽水50～100 ml+10 mg地塞米松磷酸鈉注射液+0.2 g鹽酸利多卡因注射液±抗生素）漱口，或考慮全身用藥，包括抗生素、抗真菌藥、抗病毒藥、止痛藥或其他適當(dāng)?shù)乃幬铩＝ㄗh患者在治療期間定期到口腔科進(jìn)行口腔清潔護(hù)理，保持良好口腔衛(wèi)生習(xí)慣，避免進(jìn)食刺激性食物。1級口腔炎無需調(diào)整劑量；2～3級時(shí)，應(yīng)暫停用藥并加強(qiáng)口腔護(hù)理，必要時(shí)請口腔科會診，待恢復(fù)至≤1級后以相同劑量或降低1個(gè)劑量水平恢復(fù)治療；4級時(shí)考慮永久停藥。口腔炎的具體分級處理策略見圖2。

3.皮疹

（1）臨床特點(diǎn)：皮疹是最常見的皮膚不良反應(yīng)，常出現(xiàn)在用藥后的1～2周，常表現(xiàn)為皮膚上出現(xiàn)紅色或粉紅色的扁平丘疹，散在分布或融合成片，伴隨紅腫、瘙癢等癥狀，多見于上肢和頸部，嚴(yán)重時(shí)可表現(xiàn)為膿皰。接受卡匹色替治療的患者中，皮疹的總體發(fā)生率為38%，≥3級皮疹的發(fā)生率為12%，因皮疹所致停藥率為7%。接受伊那利塞治療的患者中，皮疹的總體發(fā)生率為26.7%，且未觀察到≥3級皮疹的發(fā)生。大多數(shù)由PAM通路抑制劑引起的皮疹，通過適當(dāng)?shù)闹委熁蛲Ｖ怪委熆苫謴?fù)。

（2）監(jiān)測管理：應(yīng)密切監(jiān)測皮疹狀態(tài)，建議患者避免強(qiáng)烈陽光照射，使用溫和的沐浴皂、洗衣液、潤膚劑和防曬霜，避免接觸含有酒精、水楊酸等的刺激性產(chǎn)品。皮疹處可外用抗生素軟膏，直至皮疹消退，抗生素推薦用硫酸新霉素、克林霉素、甲硝唑等。若伴有瘙癢可應(yīng)用抗組胺藥物，必要時(shí)口服抗生素治療，如多西環(huán)素、米諾環(huán)素等，或進(jìn)行局部或全身性皮質(zhì)類固醇治療。1級皮疹無需調(diào)整劑量，可局部使用糖皮質(zhì)激素；2～3級時(shí)，暫停用藥并請皮膚科會診，待恢復(fù)至1級后以相同劑量或降低1個(gè)劑量水平恢復(fù)治療；4級時(shí)永久停藥。皮疹的具體分級處理策略見圖3。

4.腹瀉

（1）臨床特點(diǎn)：腹瀉是使用PAM通路抑制劑常見的不良反應(yīng)之一，尤其常見于初治患者，多表現(xiàn)為大便次數(shù)增多、大便失禁、造瘺口排出物增加等。卡匹色替引起的腹瀉通常發(fā)生在治療早期，患者首次出現(xiàn)腹瀉的中位時(shí)間是8 d，各級腹瀉發(fā)生率為77%，通常為1～2級，≥3級的發(fā)生率較低，臨床上較容易處理，因腹瀉所致停藥率為2%。其他PAM通路抑制劑所致腹瀉發(fā)生率在30%～60%之間，多數(shù)腹瀉事件為1～2級，經(jīng)一定治療后可緩解恢復(fù)。

（2）監(jiān)測管理：建議盡量避免空腹服用卡匹色替，同時(shí)進(jìn)行飲食調(diào)整，避免攝入辛辣刺激的食物和飲料。如果采取上述方式不能緩解，應(yīng)根據(jù)臨床評估采取適當(dāng)?shù)拇胧鐪p少劑量、暫停用藥或終止治療，并進(jìn)行止瀉治療。對于復(fù)發(fā)性腹瀉患者，可考慮使用洛哌丁胺進(jìn)行二級預(yù)防。洛哌丁胺是治療腹瀉的首選止瀉藥，推薦的初始劑量為4 mg，之后每次不成形便后再給予2 mg。對于重度腹瀉或重度脫水，應(yīng)考慮早期開始靜脈補(bǔ)液。1級腹瀉無需調(diào)整劑量，并預(yù)防性使用止瀉藥；2～3級時(shí)，應(yīng)暫停用藥，待恢復(fù)至≤1級后以相同劑量或降低1個(gè)劑量水平恢復(fù)治療；4級時(shí)永久停藥。腹瀉的分級標(biāo)準(zhǔn)及相應(yīng)的治療措施見圖4。

（二）其他不良反應(yīng)

1.血液學(xué)不良反應(yīng)

（1）臨床特點(diǎn)：血液學(xué)不良反應(yīng)是PAM通路抑制劑的不良反應(yīng)之一，常見血液學(xué)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥等，臨床可能出現(xiàn)貧血、出血、發(fā)熱、咳嗽、咽痛等癥狀。血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生頻率較低，絕大多數(shù)可以在減少劑量、暫停用藥或終止治療后恢復(fù)。

（2）監(jiān)測管理：治療前需進(jìn)行血常規(guī)檢查，頻率為2周1次。治療期間每個(gè)周期的第1天和第15天監(jiān)測血常規(guī)，有臨床指征時(shí)增加監(jiān)測頻次。一般在用藥初期監(jiān)測較為頻繁，后續(xù)根據(jù)病情穩(wěn)定情況適當(dāng)調(diào)整，臨床上及時(shí)采取對癥治療。對于血液學(xué)不良反應(yīng)，不同PAM通路抑制劑劑量調(diào)整方案不同，具體需參考說明書進(jìn)行調(diào)整。以依維莫司為例，若出現(xiàn)≤2級中性粒細(xì)胞減少癥，無需調(diào)整劑量；若出現(xiàn)3級中性粒細(xì)胞減少癥伴發(fā)熱或者4級中性粒細(xì)胞減少癥，需要立刻停藥，待恢復(fù)至≤2級后，可降低1個(gè)劑量水平恢復(fù)治療。G-CSF可應(yīng)用于中性粒細(xì)胞減少癥的1級和2級預(yù)防，對于未預(yù)防性使用G-CSF且伴有并發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，可考慮治療性使用G-CSF，并請血液科會診制定個(gè)體化方案。

2.肝損傷

（1）臨床特點(diǎn)：肝損傷是與PI3K抑制劑相關(guān)的常見不良反應(yīng)，表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase， ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase， AST）升高、膽紅素實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)升高等。接受伊那利塞和依維莫司治療的患者中，ALT升高的總體發(fā)生率分別為34%和51%，≥3級ALT升高的發(fā)生率分別為3.1%和4%。

（2）監(jiān)測管理：目前尚無在中、重度肝功能不全患者中使用PAM通路抑制劑的經(jīng)驗(yàn)，臨床需謹(jǐn)慎使用。使用依維莫司前需檢測轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平，評估基線肝功能。應(yīng)加強(qiáng)用藥后患者肝功能的監(jiān)測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損害的癥狀與肝功能指標(biāo)異常，根據(jù)肝損害程度采取對癥治療、藥物減量或停藥等處理措施。建議前3個(gè)月每2周檢測1次，隨后3個(gè)月每1周檢測1次，此后每1～3個(gè)月檢測1次，有臨床指征時(shí)增加監(jiān)測頻次。在治療過程中，建議定期進(jìn)行肝臟及膽道的CT或MRI檢查。肝損傷的常規(guī)治療可給予保肝、退黃等藥物，急性肝功能衰竭成人患者可選用N-乙酰半胱氨酸，必要時(shí)可使用糖皮質(zhì)激素。對合并乙肝的患者，使用依維莫司有導(dǎo)致乙肝激活的風(fēng)險(xiǎn)，需要定期檢測乙肝DNA拷貝數(shù)，或預(yù)防使用抗乙肝病毒藥物。1級ALT升高無需劑量調(diào)整；出現(xiàn)2～3級ALT升高時(shí)，應(yīng)暫停用藥并給予保肝治療，恢復(fù)至1級后可謹(jǐn)慎減量繼續(xù)治療；4級或持續(xù)ALT升高時(shí)，建議永久停藥，并進(jìn)行活檢明確病理類型。

3.非感染性肺炎

（1）臨床特點(diǎn)：非感染性肺炎的常見臨床癥狀為咳嗽、咳痰等呼吸系統(tǒng)癥狀，部分患者可能出現(xiàn)呼吸困難或發(fā)熱等癥狀，并有符合臨床指征的影像學(xué)表現(xiàn)。非感染性肺炎是一種非靶向不良反應(yīng)，不能完全避免。依維莫司治療的患者中，19%發(fā)生非感染性肺炎，但并無致死風(fēng)險(xiǎn)，且肺炎的發(fā)生與藥物療效相關(guān)。大多數(shù)患者在停止依維莫司治療后肺部癥狀消失，且與未發(fā)生依維莫司相關(guān)肺炎的患者相比，發(fā)生依維莫司相關(guān)肺炎患者的生存獲益更長。

（2）監(jiān)測管理：建議在使用PAM通路抑制劑之前詢問患者肺部相關(guān)病史，患者若有任何呼吸系統(tǒng)癥狀或發(fā)燒等應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)護(hù)人員，根據(jù)臨床指征盡早行胸部薄層CT等檢查排除感染。1級非感染性肺炎無需劑量調(diào)整；2～3級時(shí)，需暫停用藥，并考慮皮質(zhì)類固醇治療，待恢復(fù)至≤1級后降低1個(gè)劑量水平恢復(fù)治療，若4周內(nèi)未恢復(fù)則終止治療；4級時(shí)，永久停藥，并聽取呼吸科專家的建議。

四

藥師在PAM通路抑制劑管理中的核心作用

在PAM信號通路抑制劑的使用過程中，藥師是確?；颊哂盟幊掷m(xù)性與安全性的關(guān)鍵角色。其發(fā)揮的主要作用包括：（1）用藥前指導(dǎo)：講解PAM信號通路抑制劑的用法用量、潛在不良反應(yīng)、生活注意事項(xiàng)等；（2）藥物相關(guān)問題識別與處理：主動識別不良事件，對不良事件做基本分級對癥處理，并為醫(yī)師提供用藥優(yōu)化建議；（3）定期隨訪與監(jiān)測：確認(rèn)服藥情況，監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)，評估療效，提供心理支持等；（4）協(xié)調(diào)醫(yī)療資源：出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，建議患者聯(lián)系主診醫(yī)師，協(xié)助進(jìn)行PAM抑制劑劑量調(diào)整或申請會診。

五

PAM通路抑制劑劑量方案與通用調(diào)整策略

已批準(zhǔn)的PAM通路抑制劑推薦起始劑量以及減量梯度見表4。各PAM通路抑制劑因不良反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整的通用策略如下。

1.伊那利塞：對于常見非血液學(xué)不良反應(yīng)，1級時(shí)無需調(diào)整劑量；2～3級時(shí)，暫停治療，直至恢復(fù)至1級后以相同劑量水平或降低1個(gè)劑量水平恢復(fù)治療；4級時(shí)需永久停藥。對于血液學(xué)不良反應(yīng)，≤3級時(shí)無需調(diào)整劑量，4級時(shí)需暫停治療，直至恢復(fù)至≤2級后再按照相同劑量水平或降低1個(gè)劑量水平恢復(fù)治療。

2.卡匹色替：對于常見不良反應(yīng)，1級不良反應(yīng)無需調(diào)整劑量；2～3級時(shí)，需暫停治療直至恢復(fù)至1級，若在28 d內(nèi)恢復(fù)至1級則按照相同劑量水平，若超過28 d則降低1個(gè)劑量水平恢復(fù)治療；4級時(shí)需永久停藥。

3.依維莫司：對于血液學(xué)不良反應(yīng)，例如中性粒細(xì)胞減少癥，≤2級時(shí)無需調(diào)整劑量，3～4級時(shí)暫停治療，直至恢復(fù)至≤2級后再以相同劑量或減半劑量水平恢復(fù)治療。對于常見非血液學(xué)不良反應(yīng)，1級無需調(diào)整劑量；2～3級時(shí)，需暫停治療，直至恢復(fù)至1級后再以相同劑量或減半劑量水平恢復(fù)治療；若出現(xiàn)3級不良反應(yīng)復(fù)發(fā)或4級不良反應(yīng)需永久停藥。當(dāng)劑量低于最低可用劑量時(shí)，可考慮隔日給藥1次，之后再考慮終止治療。

以上為當(dāng)前已批準(zhǔn)PAM通路抑制劑劑量調(diào)整的大致原則，臨床實(shí)踐中請務(wù)必遵照各藥物的最新版本說明書進(jìn)行劑量調(diào)整。

六

小結(jié)

PAM通路抑制劑為乳腺癌治療提供了重要選擇，目前10余種PAM通路抑制劑已進(jìn)入乳腺癌治療的臨床試驗(yàn)階段。PAM通路抑制劑總體安全性和耐受性良好，但也存在可以預(yù)測的不良反應(yīng)，需根據(jù)藥物靶點(diǎn)和患者特征進(jìn)行個(gè)體化管理。具有共性的不良反應(yīng)，例如高血糖、口腔炎、皮疹和腹瀉需特別關(guān)注，而血液學(xué)不良反應(yīng)、肝損傷和非感染性肺炎等也不容忽視。通過早期監(jiān)測、分級干預(yù)和多學(xué)科協(xié)作，可進(jìn)一步優(yōu)化治療安全性。臨床醫(yī)師應(yīng)熟悉不同PAM通路抑制劑的安全性及其不良反應(yīng)管理措施，遵循劑量調(diào)整原則，以平衡療效與風(fēng)險(xiǎn)，改善乳腺癌患者的生存質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)略。

紙質(zhì)版期刊訂閱：中國郵政網(wǎng)上營業(yè)廳（https://11185.cn/）檢索“中華腫瘤雜志”在出版前訂購；或中華醫(yī)學(xué)期刊網(wǎng)-期刊服務(wù)-期刊商城訂購過刊。

責(zé)任編輯 | 王書亞

審核發(fā)布 | 蘇在明

終審 | 代小秋

滑動查看所有專家名單

專家組組長

徐兵河（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)研究中心）

專家組副組長

殷詠梅（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科）

專家組成員（按姓氏漢語拼音字母排序）

蔡莉（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科）

陳文艷（南昌市人民醫(yī)院乳腺內(nèi)科）

陳小松（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院乳腺中心）

陳益定（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院乳腺外科）

崔岱（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科）

傅佩芬（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院乳腺外科）

甘露（重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺內(nèi)科）

耿翠芝（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院乳腺中心）

郭雯暉（福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院乳腺外科）

賀飛（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科）

洪澍彬（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科）

李慧慧（山東省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科）

李曼（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

梁艷（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科）

林吳芬（浙江益藥全德堂藥房）

劉瀟衍（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科）

羅婷（四川大學(xué)華西醫(yī)院乳腺疾病中心）

呂錚（吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

馬力（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

潘躍銀（中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

史業(yè)輝（天津市腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科）

宋彬（山西白求恩醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

宋傳貴（福建省腫瘤醫(yī)院乳腺外科）

宋國紅（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科）

孫濤（遼寧省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科）

王佳玉（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）

王墨培（北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

王守滿（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院乳腺科）

王嫻（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

王曉稼（浙江省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科）

王原（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院內(nèi)分泌科）

吳依芬（東莞市人民醫(yī)院乳腺腫瘤科）

熊慧華（華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤科）

徐兵河（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)研究中心）

閆敏（河南省腫瘤醫(yī)院乳腺中心）

楊翠翠（北京圓心大藥房）

楊謹(jǐn)（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

易文君（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院乳腺外科）

殷詠梅（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科）

袁淵（江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

曾銀朵（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院乳腺內(nèi)科）

張化冰（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科）

趙兵（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

趙艷霞（華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院乳腺腫瘤科）

鄭紅梅（湖北省腫瘤醫(yī)院乳腺中心）

周嘉強(qiáng)（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院內(nèi)分泌科）

周易冬（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院乳腺外科）

朱昕雨（江蘇省醫(yī)藥有限公司大藥房）

執(zhí)筆人

王佳玉（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）

梁艷（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科）

來源：中華腫瘤雜志

免責(zé)聲明：本公眾號旨在為醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供腫瘤領(lǐng)域資訊參考，促進(jìn)專業(yè)交流。內(nèi)容僅供信息交流，不可替代專業(yè)醫(yī)療指導(dǎo)，亦非診療建議。 據(jù)此操作，風(fēng)險(xiǎn)自擔(dān)。轉(zhuǎn)載內(nèi)容均已標(biāo)注來源及作者。如有版權(quán)問題，請留言聯(lián)系，我們將及時(shí)處理。