在全球范圍內(nèi)，代謝相關(guān)脂肪性肝病 (MASLD) 已成為主要的慢性肝病。為什么有些人僅表現(xiàn)為單純脂肪肝，而 另一 些人卻迅速 發(fā) 展為嚴(yán)重的代謝相關(guān)脂肪性肝炎 (MASH) ？

2026年3月2日， 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心/上海市糖尿病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室賈偉教授 、鄭曉皎教授團(tuán)隊(duì) （唐雅珺副研究員和況俊良助理研究員為共同第一作者） 在Cell Metabolism上發(fā)表了文章Targeting microbiota-generated acetaldehyde to prevent progression of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease， 揭示 了 一項(xiàng) 新 機(jī)制 ：在高糖飲食的影響下，腸道菌群會產(chǎn)生乙醛，成為推倒健康多米諾骨牌的“幕后黑手”。 這項(xiàng) 研究不僅 突破 了肝病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知 界限 ，更 通過 合成生物學(xué)開發(fā)出“ 清 醛益生菌 “ ，為全球數(shù)億 肝病 患者帶來了 全新的治療 希望。

嗜甜的代價(jià)

長期以來， 果 糖 等高糖攝入一直 被認(rèn)為是脂肪肝的罪魁禍?zhǔn)?。然而?strong>糖分究竟如何引發(fā)類似酒精性肝炎的纖維化進(jìn)程，懸而未解的謎題。針對這一疑問，研究團(tuán)隊(duì)通過對21萬名患者的海量臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行深入分析，明確揭示了高糖攝入與肝病死亡率之間的緊密關(guān)聯(lián)（見圖1），為理解糖分在肝病發(fā)展中的關(guān)鍵作用提供了重要證據(jù)。

圖1. 高糖攝入與肝病進(jìn)展密切相關(guān)

更具突破性的是，糖分進(jìn)入人體后，在失調(diào)的腸道菌群作用下被發(fā)酵產(chǎn)生高濃度的乙醛。這種無需飲酒便持續(xù)生成的酒精代謝毒素，悄然對肝臟造成致命打擊，成為推動脂肪性肝炎（MASH）進(jìn)展的隱形殺手。

機(jī)制創(chuàng)新

研究團(tuán)隊(duì)深入 揭示：腸源性乙醛通過門靜脈直接輸送到肝臟，精準(zhǔn)開啟基質(zhì)金屬蛋白酶7（MMP7）的表達(dá)。MMP7的激活不僅破壞了肝臟細(xì)胞外基質(zhì)的正常平衡，更引發(fā)了膠原蛋白的級聯(lián)沉積，推動纖維化的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)，將對MASH的研究視角從宏觀的代謝紊亂，升華到分子層面上的基質(zhì)重塑，為早期干預(yù)提供了極具潛力的全新靶點(diǎn)（見圖 2 ），為肝纖維化的治療開辟了嶄新的科研路徑。

圖 2 . 內(nèi)源性乙醛促進(jìn)MASH進(jìn)展的分子機(jī)制

打造“ 靶向清醛 ” 益生菌

賈偉和鄭曉皎團(tuán)隊(duì)不僅在機(jī)制研究方面取得了突破，更展現(xiàn)了前瞻性的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)視野：既然內(nèi)源性乙醛源自腸道，何不在其進(jìn)入肝臟之前予以就地根除？秉持源頭治理的理念，團(tuán)隊(duì)從“飲酒不傷肝”人群中篩選出具備天然清除乙醛能力的益生菌菌株（ Ligilactobacillus salivarius CTMT1），并借助合成生物學(xué)技術(shù)對其進(jìn)行工程化改造，研發(fā)出過表達(dá)乙醛脫氫酶的工程菌株HAM （ Ligilactobacillus salivarius CTMT2）。這兩款靶向“清醛益生菌“，能夠在腸道內(nèi)精準(zhǔn)捕獲并高效降解乙醛，構(gòu)建一道嚴(yán)密的代謝防火墻，有效阻擋腸源乙醛進(jìn)入肝臟。

在多項(xiàng)臨床前動物模型中，天然益生菌和工程菌株 HAM 不僅顯著降低了肝臟內(nèi)的乙醛濃度和轉(zhuǎn)氨酶水平，減少了肝臟炎癥反應(yīng)，更展現(xiàn)出逆轉(zhuǎn)已形成肝臟纖維化的巨大潛力。此外，這些菌株具有極高的生物安全性，為滿足全球范圍內(nèi)MASH的臨床迫切需求，提供了基于腸道微生態(tài)調(diào)控的創(chuàng)新治療范式。這一突破標(biāo)志著代謝性肝病的預(yù)防和治療正式邁入以精準(zhǔn)、低毒、源頭干預(yù)為核心的新時(shí)代，為肝病防治開辟了嶄新路徑。

“清醛菌” 的 五大 優(yōu)勢

1. 源頭阻斷： 傳統(tǒng)藥物多聚焦于肝臟治療，作用于已發(fā)生的損傷。而“清醛菌”在腸道內(nèi)建立天然的乙醛降解屏障，實(shí)現(xiàn)了“肝病腸治”的源頭干預(yù)和精準(zhǔn)代謝調(diào)控，從根本上阻斷有害物質(zhì)的肝臟積累。

2. 廣泛的適應(yīng)癥范圍：針對高糖飲食引發(fā)的非酒精性脂肪肝，“清醛菌”能精準(zhǔn)清除內(nèi)源性乙醛，逆轉(zhuǎn)肝臟代謝應(yīng)激，改善脂肪堆積；面向ALDH2缺陷（如東亞“臉紅”人群），加速腸道乙醛降解，緩解飲酒后不適，降低急性中毒風(fēng)險(xiǎn)；針對長期酗酒導(dǎo)致的酒精性肝病，“清醛菌”有效抵御乙醛引發(fā)的多系統(tǒng)損傷，為慢性肝損提供持續(xù)修復(fù)。

3 . 極致的安全性： “清醛菌”源自人體健康微生態(tài)，具有良好的生物相容性。主要作用于腸腔，不進(jìn)入血液循環(huán)，從而大大降低化學(xué)藥物常見的肝腎毒性及全身代謝負(fù)擔(dān)，安全性極高。

4 . 成本與便利性： 通過發(fā)酵工藝，“清醛菌”制劑可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)，成本遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)藥物。同時(shí)，采用口服給藥方式，極大提升慢性肝病患者的依從性，適合廣泛推廣，滿足脂肪肝等慢性疾病的持續(xù)管理需求。

5 . 多效保護(hù)與協(xié)同： 除了高效降解乙醛，“清醛菌”還能改善腸道微生態(tài)屏障，減少脂多糖等有害物質(zhì)的易位，帶來系統(tǒng)性的健康益處。這種多重保護(hù)作用遠(yuǎn)超單一化學(xué)藥物的效果，為肝臟疾病的綜合治療提供了全新思路（見圖 3 ）。

圖 3 : 新型“清醛菌”研發(fā)思路

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.021

制版人： 十一

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