衰老是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程，其特征是生理機(jī)能逐漸衰退和器官功能障礙，從而增加患病風(fēng)險(xiǎn)并最終導(dǎo)致死亡。

過往研究表明熱量限制、衰老細(xì)胞清除劑及靶向通路藥物等措施可以發(fā)揮延緩衰老的作用。值得注意的是，這些干預(yù)措施都具有晝夜節(jié)律依賴性效應(yīng)，凸顯出靶向晝夜節(jié)律鐘或?yàn)楦纳平】祲勖囊粋�(gè)有前景的調(diào)控手段 。

生物鐘是一種內(nèi)源性計(jì)時(shí)系統(tǒng)，它建立在轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)路之上，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞和組織特異性的節(jié)律性基因表達(dá)。

生物鐘振幅——振蕩峰谷的穩(wěn)健性及其網(wǎng)絡(luò)同步性——會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)在分子、生理和組織間層面下降，加劇功能障礙并損害體內(nèi)平衡的恢復(fù)能力。然而，增強(qiáng)晝夜節(jié)律振幅發(fā)揮這些作用的機(jī)制尚不清楚。

2026年3月4日，來自北京師范大學(xué)、清華大學(xué)等單位的研究團(tuán)隊(duì)在Cell雜志發(fā)表題為“Restoring circadian rhythms in the hypothalamic paraventricular nucleus reverses aging biomarkers and extends lifespan in male mice”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)，給予3′-脫氧腺苷（3dA，又稱蟲草素）可增強(qiáng)下丘腦室旁核神經(jīng)元的晝夜節(jié)律振幅，從而減輕衰老生物標(biāo)志物，并延長(zhǎng)小鼠壽命。

研究人員首先在Per2-dLuc U2OS 細(xì)胞中進(jìn)行的高通量化學(xué)篩選，發(fā)現(xiàn)3dA 可誘導(dǎo) 0 型相位重置，并以時(shí)間依賴性方式增加晝夜節(jié)律振幅。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，腹腔注射3dA后，其廣泛分布于下丘腦、血漿和肝臟，而口服給藥后分布極少。

隨后，研究人員在14-15月齡小鼠中評(píng)估了定時(shí)給予3dA治療的代謝效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)給藥18周后，小鼠的跑輪運(yùn)動(dòng)幅度持續(xù)增加。此外，3dA還改善了與年齡相關(guān)的代謝功能障礙，降低了體重增加、脂肪量和血漿脂質(zhì)水平，同時(shí)改善了口服葡萄糖耐量和胰島素敏感性。

值得指出的是，3dA治療改善了老年小鼠的肌肉、認(rèn)知和心臟功能，并延長(zhǎng)了其約12%壽命�？偟膩碚f，限時(shí)3dA治療可增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)節(jié)律振幅，提高全身代謝率，并改善心血管代謝和神經(jīng)肌肉功能，從而延長(zhǎng)健康壽命和總壽命。

緊接著，研究人員發(fā)現(xiàn)與年輕對(duì)照組（3-4個(gè)月）相比，老年小鼠（21個(gè)月）表現(xiàn)出炎癥標(biāo)志物升高，而3dA處理降低了炎癥、血清和肝臟中8-羥基-2′-脫氧鳥苷（8-OHdG）、血清脂質(zhì)過氧化以及老年小鼠肝臟中衰老相關(guān) β-半乳糖苷酶的染色的水平，并降低表觀遺傳年齡。

轉(zhuǎn)錄組、激素和表觀遺傳學(xué)分析顯示，定時(shí)給予3dA后，PVN晝夜節(jié)律振幅顯著增加，而PVN特異性敲除RuvB樣ATPase 2（Ruvbl2）則通過消除3dA的益處，證實(shí)了其遺傳必要性。同樣，化學(xué)遺傳學(xué)方法激活PVN也能重現(xiàn)3dA的代謝和生理益處。

總而言之，這些發(fā)現(xiàn)表明PVN生物鐘是連接晝夜節(jié)律振幅與機(jī)體衰老的藥理學(xué)節(jié)點(diǎn)，提示靶向RUVBL2依賴的晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄可以增強(qiáng)網(wǎng)絡(luò)同步性，并表明晝夜節(jié)律干預(yù)有望成為延緩衰老和延長(zhǎng)老年雄性小鼠健康壽命的有效治療手段。

參考文獻(xiàn)：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00103-0