文 | 腦聲常談

三叉神經(jīng)痛（Trigeminal Neuralgia, TN）被公認為人類最極端的痛覺體驗之一，常被稱為“天下第一痛”。這種疼痛如閃電或電擊般，在面部反復、劇烈地爆發(fā)。盡管 94% 的患者都在嘗試藥物治療，但殘酷的現(xiàn)實是，仍有約三分之二的人被迫困在中重度疼痛的陰影中。對于這些在刀尖上呼吸的患者而言，破譯其神經(jīng)機制不僅是科學命題，更是臨床上迫在眉睫的“救命良藥”。

2026年3月14日，復旦大學腦科學轉化研究院鄧娟研究員&孫立婷副研究員在國際著名期刊《Advanced Science》雜志發(fā)表了“A Tac1 -Expressing Brainstem Pathway Underlies the Pathogenesis of Trigeminal Neuralgia”，首次鑒定出介導TN發(fā)病的TG-Sp5C???1-PBN???1 腦干通路，同時揭示了口面部疼痛與軀體疼痛的差異化處理機制。

首次鑒定出介導三叉神經(jīng)痛（TN） 發(fā)病的TG-Sp5C???1-PBN???1 腦干神經(jīng)通路，發(fā)現(xiàn)Tac1基因是投射到臂旁核（PBN）的三叉神經(jīng)脊束核尾側亞核（Sp5C）神經(jīng)元的特異性分子標記，PBN???1神經(jīng)元和投射到PBN 的Sp5C???1神經(jīng)元在TN痛覺超敏中起核心調(diào)控作用，化學遺傳學抑制該通路神經(jīng)元、敲低Sp5C投射神經(jīng)元中Tac1基因可顯著緩解TN相關痛覺超敏且該通路特異性接收三叉神經(jīng)節(jié)（TG）的傷害性和非傷害性感覺信號，同時揭示了口面部疼痛與軀體疼痛存在截然不同的神經(jīng)處理機制，為TN的靶向治療提供了全新的靶點。

圖一 PBNTac1神經(jīng)元關鍵性調(diào)控TN誘發(fā)的痛覺過敏

利用定制化頭固定系統(tǒng)與小鼠表情量表（MGS），精確建立并驗證了TN引起自發(fā)痛與誘發(fā)痛的評估體系。

研究發(fā)現(xiàn)，三叉神經(jīng)損傷（CION）會激活PBN，而化學遺傳學抑制該腦區(qū)能顯著預防 TN 誘發(fā)的機械痛敏。

通過RNAscope與活體鈣成像技術，作者進一步鎖定了PBN中表達Tac1的神經(jīng)元亞群：這群神經(jīng)元在 TN 模型中活動異常增強，且通過化學遺傳學手段長期抑制PBNTac1神經(jīng)元，不僅能有效緩解小鼠的痛苦表情及痛敏行為，還展現(xiàn)出逆轉神經(jīng)可塑性的潛力。此外，呼吸功能測試排除了鎮(zhèn)痛效果源于呼吸狀態(tài)改變的可能，從而確立了PBNTac1神經(jīng)元是調(diào)控三叉神經(jīng)痛及相關神經(jīng)病理性疼痛的關鍵靶點。

圖二 投射至PBN的Sp5C神經(jīng)元主要為Tac1陽性

研究者接下來利用Smart-seq3單細胞測序發(fā)現(xiàn)，投射至PBN的Sp5C神經(jīng)元幾乎全都是興奮性的，并且特異性地表達Tac1基因，從而確認了Tac1是這群神經(jīng)元的關鍵分子標記。

隨后，通過多種Cre/FLPo鼠系（如 Tac1, Tacr1, Pdyn, Nmur2）的對比示蹤實驗，證實只有Sp5C中的Tac1神經(jīng)元（Sp5CTac1）能大量投射到PBN。更深入的狂犬病毒（RV）逆向示蹤與光遺傳學電生理記錄顯示，Sp5CTac1神經(jīng)元與 PBNTac1神經(jīng)元之間存在直接的單突觸興奮性連接。最關鍵的是，在三叉神經(jīng)痛（CION）模型中，這條Sp5CTac1 → PBNTac1通路的突觸連接強度顯著增強。

這表明，這條精準的神經(jīng)“排線”不僅負責痛覺信息的傳遞，其連接性的病理性提升更是誘發(fā)三叉神經(jīng)痛的核心機制。

圖三 Sp5CTac1陽性神經(jīng)元直接將三叉神經(jīng)節(jié)的信號傳遞至臂旁核

研究者利用RV跨突觸示蹤發(fā)現(xiàn)，投射到PBN的Sp5CTac1神經(jīng)元直接接收來自TG的信號輸入。

對這些TG神經(jīng)元進行鑒定顯示，它們既包含傳遞傷害性刺激（如痛覺）的 CGRP和SCN11A陽性細胞，也包含傳遞非傷害性刺激（如觸覺）的 NF200 陽性細胞。

電生理記錄進一步證實，約37%的Sp5CTac1神經(jīng)元與TG建立了直接的單突觸興奮性連接。最后，通過化學遺傳學特異性激活這群接收TG輸入的 Sp5CTac1神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)即便在沒有外界傷害刺激的情況下，也能誘發(fā)小鼠出現(xiàn)明顯的機械痛敏、熱痛敏及痛苦表情，且表現(xiàn)出劑量依賴性的自發(fā)擦臉行為。

這有力地證明了TG → Sp5CTac1通路足以驅動面部痛覺行為，是三叉神經(jīng)痛傳導鏈條中的核心環(huán)節(jié)。

總結

首次鑒定出介導TN發(fā)病的TG-Sp5C???1-PBN???1 關鍵通路，發(fā)Tac1是PBN投射型Sp5C神經(jīng)元的特異性分子標記，明確了口面部疼痛與軀體疼痛的差異化神經(jīng)機制。

現(xiàn)有TN治療藥物（如卡馬西平）為非特異性靶點，副作用顯著；本研究發(fā)現(xiàn)的Sp5C???1-PBN???1通路Tac1基因為TN提供了全新的靶向治療靶點，為開發(fā)高特異性、低副作用的 TN 藥物奠定基礎。

• 文章來源：https://doi.org/10.1002/advs.202516310