對于臨床醫(yī)生而言，腫瘤領(lǐng)域的信息迭代速度之快，常常讓人應(yīng)接不暇。新靶點(diǎn)、新聯(lián)合方案、新技術(shù)層出不窮，但哪些是真正能夠落地臨床、改變?nèi)粘Ｔ\療的“硬核進(jìn)展”？

我們梳理了近期發(fā)表在《柳葉刀》《臨床腫瘤學(xué)雜志》等頂刊的重磅研究，結(jié)合國內(nèi)臨床實(shí)踐的最新動(dòng)態(tài)，提煉出三大臨床實(shí)用熱點(diǎn)——從免疫治療的新突破，到靶向耐藥的“拆彈方案”，再到液體活檢的落地應(yīng)用。希望能幫助各位同道在新的一年里，精準(zhǔn)把握治療“風(fēng)向標(biāo)”。

第一篇章：免疫治療的“邊界拓展”

熱點(diǎn)直擊：放療+雙免，直腸癌保肛率有望躍升

免疫治療在微衛(wèi)星不穩(wěn)定型腫瘤中的“戰(zhàn)績”已無需贅述。真正考驗(yàn)臨床智慧的是：如何讓占絕大多數(shù)的微衛(wèi)星穩(wěn)定型患者也能從免疫治療中獲益？

由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院許劍民教授團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜的NEOTERIC研究給出了一個(gè)極具臨床價(jià)值的答案。這項(xiàng)全球首個(gè)評估新輔助放療序貫PD-L1抑制劑聯(lián)合TIGIT抑制劑治療局部進(jìn)展期中低位直腸癌的Ⅱ期研究，近期發(fā)表于國際腫瘤學(xué)頂級期刊《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JCO）。

臨床價(jià)值點(diǎn)在哪里？

• 療效躍升：放療后序貫雙免治療的病理完全緩解率達(dá)到35.7%，而歷史對照標(biāo)準(zhǔn)長程放化療的pCR率僅15%~20%。這意味著超過三分之一的患者在接受非手術(shù)治療后，腫瘤在病理層面完全消失。

• 器官保留的希望：pCR率的顯著提高，直接指向“觀察與等待”策略的可行性。對于中低位直腸癌患者，保肛是核心生活質(zhì)量訴求。研究結(jié)果提示，未來可能有更多患者通過嚴(yán)格的影像學(xué)和內(nèi)鏡評估，安全地豁免根治性手術(shù)。

• 安全性可控：研究在安全導(dǎo)入期設(shè)置了嚴(yán)密的監(jiān)察機(jī)制，雙免組3級以上免疫相關(guān)不良事件僅10.3%，未發(fā)生5級不良事件。

臨床啟示：這項(xiàng)研究巧妙利用了放療重塑腫瘤免疫微環(huán)境的特性，在放療后序貫免疫治療，同時(shí)豁免了同步化療——在追求療效的同時(shí)，也兼顧了毒性管理。對于局部進(jìn)展期直腸癌的多學(xué)科討論，放療+免疫的“減法”思路值得納入決策選項(xiàng)。

新靶點(diǎn)進(jìn)展：CLDN18.2從“潛力股”走向臨床

在消化腫瘤領(lǐng)域，CLDN18.2已成為繼HER2之后最受關(guān)注的靶點(diǎn)之一。隨著佐妥昔單抗等靶向藥物的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)積累，如何篩選優(yōu)勢人群、如何管理不良反應(yīng)，已成為臨床醫(yī)生需要掌握的新技能。

臨床實(shí)用要點(diǎn)：

• 檢測先行：CLDN18.2表達(dá)具有高度異質(zhì)性，免疫組化檢測的標(biāo)準(zhǔn)化是關(guān)鍵

• 聯(lián)合治療：佐妥昔單抗已獲批用于HER2陰性/CLDN18.2陽性胃癌患者的一線治療，臨床應(yīng)用中需熟悉其消化道反應(yīng)等不良事件的管理策略

第二篇章：靶向耐藥的“拆彈方案”

熱點(diǎn)直擊：EGFR-TKI耐藥后，MET擴(kuò)增有了“標(biāo)準(zhǔn)答案”

EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者一線接受奧希替尼治療后，15%~20%會出現(xiàn)MET擴(kuò)增驅(qū)動(dòng)的耐藥。此前，這部分患者的治療選擇相對有限，往往只能轉(zhuǎn)向化療。

由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院陸舜教授團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜的SACHI研究，近期發(fā)表于國際頂級期刊《柳葉刀》，為這一臨床難題提供了精準(zhǔn)的“拆彈方案”。

數(shù)據(jù)說話：

• 研究納入211例EGFR-TKI耐藥后出現(xiàn)MET擴(kuò)增的晚期非小細(xì)胞肺癌患者

• 在未使用過第三代EGFR-TKI的患者中，聯(lián)合治療組（賽沃替尼+奧希替尼）的中位無進(jìn)展生存期達(dá)9.8個(gè)月，而化療組僅5.4個(gè)月（HR=0.34）

• 即使在既往使用過三代EGFR-TKI的患者中，聯(lián)合治療仍顯示出優(yōu)勢（中位PFS 6.9個(gè)月 vs. 3.0個(gè)月）

臨床價(jià)值點(diǎn)：
基于這項(xiàng)研究的積極結(jié)果，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼已成為EGFR-TKI耐藥后MET擴(kuò)增晚期非小細(xì)胞肺癌的有效治療選擇。

臨床啟示：當(dāng)遇到EGFR-TKI耐藥的患者時(shí)，耐藥機(jī)制檢測不能缺席。MET擴(kuò)增已成為可靶向的耐藥機(jī)制，聯(lián)合靶向治療相比化療，能給患者帶來近翻倍的PFS獲益。這一方案的確立，標(biāo)志著EGFR突變肺癌的后線治療進(jìn)入“精準(zhǔn)聯(lián)合”時(shí)代。

靶向耐藥后的“分子地圖”

耐藥不等于“無藥可用”，但前提是搞清楚耐藥機(jī)制。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院余科達(dá)教授團(tuán)隊(duì)在乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的調(diào)控核心在蛋白層面，而非基因?qū)用?/strong>，并鎖定了PRKCB激酶等關(guān)鍵靶點(diǎn)，篩選出ANGPTL4和HMGB1兩大潛在生物標(biāo)志物。

這一發(fā)現(xiàn)顛覆了傳統(tǒng)認(rèn)知，同時(shí)也提示：單純依靠基因檢測，可能遺漏關(guān)鍵的耐藥和轉(zhuǎn)移信息。團(tuán)隊(duì)鎖定的PRKCB激酶等關(guān)鍵靶點(diǎn)，為后續(xù)靶向干預(yù)提供了新方向。

第三篇章：技術(shù)賦能臨床——液體活檢走向“精準(zhǔn)時(shí)代”

熱點(diǎn)直擊：MRD監(jiān)測，從科研走向臨床決策

分子殘留病灶檢測是近年來實(shí)體腫瘤領(lǐng)域最重要的技術(shù)進(jìn)展之一。通過循環(huán)腫瘤DNA檢測，可以在影像學(xué)復(fù)發(fā)前數(shù)月預(yù)警腫瘤復(fù)發(fā)。

臨床應(yīng)用場景：

• 術(shù)后輔助治療決策：ctDNA陽性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，可能需要更強(qiáng)化的輔助治療

• 療效動(dòng)態(tài)監(jiān)測：靶向或免疫治療期間，ctDNA清除率與長期生存顯著相關(guān)

• 耐藥機(jī)制早發(fā)現(xiàn)：在影像學(xué)進(jìn)展前檢測到新發(fā)突變，指導(dǎo)及時(shí)換藥

臨床實(shí)用要點(diǎn)：

• 采樣時(shí)機(jī)：術(shù)后3~4周、輔助化療后、治療期間每2~3個(gè)月動(dòng)態(tài)監(jiān)測

• 判讀需結(jié)合臨床：ctDNA陰性不能完全排除復(fù)發(fā)，陽性則需要高度警惕

• 標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程：國際血檢分析聯(lián)盟（BLOODPAC）已發(fā)布腫瘤知情分析法的標(biāo)準(zhǔn)化驗(yàn)證指南，推動(dòng)MRD檢測的質(zhì)量控制

前沿前瞻：拉曼光譜+液體活檢

從技術(shù)發(fā)展角度看，基于循環(huán)腫瘤細(xì)胞的拉曼光譜分析，有望實(shí)現(xiàn)對單個(gè)腫瘤細(xì)胞的無標(biāo)記、實(shí)時(shí)、分子指紋級分析。雖然這一技術(shù)距離臨床常規(guī)應(yīng)用尚有距離，但其在免疫細(xì)胞分型、腫瘤切緣判斷等領(lǐng)域的應(yīng)用潛力，值得關(guān)注。

結(jié)語

回顧近期腫瘤領(lǐng)域的重要進(jìn)展，不難發(fā)現(xiàn)三個(gè)趨勢：

第一，精準(zhǔn)聯(lián)合成為主旋律。 無論是直腸癌的“放療+雙免”，還是肺癌的“一代靶向+三代靶向”聯(lián)合克服耐藥，“1+1>2” 的策略正在改寫標(biāo)準(zhǔn)治療。

第二，耐藥機(jī)制可靶向。 MET擴(kuò)增不再是“無藥可醫(yī)”的代名詞。耐藥后穿刺或液體活檢，已成為精準(zhǔn)治療的必要環(huán)節(jié)。

第三，技術(shù)落地要解決臨床真問題。 MRD監(jiān)測、液體活檢等新技術(shù)，正在從“高精尖”走向“實(shí)用化”，關(guān)鍵在于與臨床決策形成閉環(huán)。

作為臨床醫(yī)生，我們既要有“仰望星空”的視野，保持對新進(jìn)展的敏感；更要能“腳踏實(shí)地”，將經(jīng)得起驗(yàn)證的策略轉(zhuǎn)化為患者的生存獲益。希望這份“風(fēng)向標(biāo)”，能為您新一年的臨床實(shí)踐提供些許參考。