近日，國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/腫瘤醫(yī)院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“BZW1 Drives Immune Evasion in Lung Adenocarcinoma via Ferroptosis Suppression”的研究論文，本研究確定 BZW1是肺腺癌（LUAD）中促進免疫逃逸的中心調節(jié)因子，其通過抑制鐵死亡發(fā)揮作用。從機制上講，BZW1 通過抑制 NCOA4的自噬降解來抑制 FTH1的降解，從而減輕鐵死亡。此外，BZW1 與 NCOA4 競爭性結合，破壞 FTH1 與 NCOA4 的結合，從而抑制鐵蛋白自噬介導的鐵蛋白降解。BZW1 通過減少免疫原性細胞死亡和損害 T 細胞活化來減輕鐵死亡并創(chuàng)造免疫抑制微環(huán)境。本研究結果表明 BZW1 是鐵死亡抑制劑，其抑制可能與免疫療法在肺腺癌中協(xié)同作用，凸顯了靶向 BZW1-鐵死亡軸進行治療的潛在價值，為肺癌治療提供了新的思路。

非小細胞肺癌治療：新輔助免疫與靶向聯(lián)合療法展望

01

肺癌是全球癌癥負擔的主要原因，也是全球癌癥相關死亡的首要原因（占 18.7%），2022 年估計新增病例約 250 萬例。非小細胞組織學類型占主導地位，其中腺癌（約 50%）和鱗狀細胞癌（約 20% - 30%）占大多數(shù)病例。盡管引入了創(chuàng)新的治療選擇和新輔助治療，包括免疫檢查點抑制劑（ICB）和靶向治療，這些療法已應用于更早階段，但肺癌患者的 5 年平均生存率仍不盡人意。標志性臨床試驗表明，在可切除的非小細胞肺癌患者中，新輔助免疫治療僅約 20% 的患者達到病理完全緩解（pCR），這些患者顯示出持續(xù)更好的生存率，這突顯了良好免疫反應的優(yōu)勢。因此，這為提高抗 PD-1 的免疫反應提供了啟示。明確關鍵的致癌驅動因素及其與 TIME 重塑的機制性相互作用對于開發(fā)靶向聯(lián)合療法至關重要，尤其是在非小細胞肺癌治療模式迅速演變的背景下。

BZW1 通過細胞內鐵穩(wěn)態(tài)抑制肺癌細胞鐵死亡

02

為了闡明 BZW1 對鐵死亡的調控機制，研究人員進行了（GO）富集分析。結果表明，BZW1 可能與細胞內鐵離子的隔離和鐵蛋白復合物有關。因此，研究人員首先檢測了 Fe2+ 的水平，結果表明 BZW1 敲低細胞內的 Fe2+ 水平升高，而 BZW1 過表達細胞內的 Fe2+ 水平降低，這表明 BZW1 影響細胞內鐵離子。鑒于 FTH1 是鐵蛋白復合物的核心成分，研究人員檢測了 BZW1 過表達和 BZW1 敲低細胞中 FTH1 蛋白的表達。蛋白質印跡法和免疫組化染色結果表明，F(xiàn)TH1 水平與 BZW1 表達呈正相關，提示 BZW1 通過 FTH1 調節(jié)鐵儲存。為了進一步證實 BZW1 通過鐵穩(wěn)態(tài)調控鐵死亡，研究人員用鐵螯合劑去鐵胺（DFO）處理細胞。結果表明，DFO 能夠螯合細胞內活性鐵。此外，升高的脂質活性氧（ROS）水平可通過 DFO 得以恢復，透射電鏡（TEM）結果也與此一致。為了進一步驗證這種鐵依賴機制，研究人員將 FTH1 過表達質粒轉染到 BZW1 敲低細胞中，結果表明 FTH1 過表達能夠逆轉脂質活性氧的升高。透射電鏡結果也相似?？傊@些發(fā)現(xiàn)表明 BZW1 維持肺癌細胞內的鐵穩(wěn)態(tài)，其缺失會導致鐵過載，從而促進鐵死亡，表明這種調節(jié)是 Fe2+依賴的。所有這些結果都表明 BZW1 通過細胞內鐵穩(wěn)態(tài)來調節(jié)鐵死亡。

BZW1通過調節(jié)不穩(wěn)定的鐵池來調控鐵死亡

結論

03

本研究結果表明，BZW1 通過抑制鐵死亡促進免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的形成。從機制上講，BZW1 促進鐵死亡受體 NCOA4 的自噬降解，并與 NCOA4 競爭性結合以破壞 NCOA4 與 FTH1 的相互作用。這種雙重作用穩(wěn)定了鐵蛋白，限制了細胞內 Fe2+的釋放，最終抑制了鐵死亡細胞死亡。在腫瘤微環(huán)境中，BZW1 的缺失促進了鐵死亡驅動的免疫原性細胞死亡，從而增強了細胞毒性 T 細胞的活化和浸潤。由此從免疫學上“冷”腫瘤微環(huán)境向“熱”腫瘤微環(huán)境的轉變顯著增強了對免疫治療的敏感性。本研究結果表明 BZW1 是一個有前景的預后生物標志物和治療靶點，其抑制可能使非小細胞肺癌對免疫檢查點阻斷更敏感。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521885

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