近日，同濟大學陳義漢院士/解端陽副教授、華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院董念國教授團隊一項發(fā)表于國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的最新研究，首次揭示了一種名為“視錐蛋白樣蛋白1”（VILIP-1）的蛋白質(zhì)在房顫（Atrial Fibrillation, AF）發(fā)生中的關鍵作用，并明確了其通過破壞心肌細胞鈣離子穩(wěn)態(tài)導致心律失常的分子機制。更為重要的是，研究團隊發(fā)現(xiàn)，兩種已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的臨床藥物——瑞格列奈（repaglinide）和地氯雷他定（desloratadine）——能夠靶向VILIP-1或其修飾過程，有效恢復鈣穩(wěn)態(tài)并降低房顫易感性。這一發(fā)現(xiàn)為全球數(shù)千萬房顫患者帶來了全新的治療思路。

VILIP-1的上調(diào)通過豆蔻?；蕾囆酝緩酱龠M房顫（AF）

研究背景：多組學尋蹤，鎖定關鍵蛋白

多組學分析揭示Vsnl1與房顫（AF）中的鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)相關

房顫是最常見的心律失常，全球患者超過6000萬，且負擔持續(xù)加重。傳統(tǒng)治療側重于心律控制，但長期效果有限，復發(fā)率高。研究指出，房顫的發(fā)生與心肌細胞內(nèi)鈣離子平衡的紊亂緊密相關，但驅(qū)動這一病理級聯(lián)反應的上游分子機制一直不甚明確，成為開發(fā)靶向療法的關鍵障礙。

為尋找新的治療靶點，研究團隊采用了整合的多組學策略。他們結合了人類房顫患者和房顫模型動物的心房組織批量RNA測序、單心房心肌細胞轉錄組測序及電生理數(shù)據(jù)。通過復雜的生物信息學分析，研究人員從數(shù)千個候選基因中，將VILIP-1鑒定為與房顫及其病理性鈣釋放事件關聯(lián)最強的全新候選基因。

多組學分析揭示Vsnl1與房顫（AF）中的鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)相關

實驗驗證：過表達導致心律失常

心房肌細胞特異性過表達VILIP-1通過增加延遲后除極（DADs）、動作電位時程（APD）交替和鈣泄漏來促進房顫（AF）

實驗驗證表明，在人類房顫患者和快速起搏誘導的大鼠房顫模型的心房組織中，VILIP-1的表達水平均顯著上調(diào)，并且其在心肌細胞膜上的定位增強。

為確認VILIP-1的因果作用，研究團隊構建了心房肌細胞特異性過表達VILIP-1的小鼠。結果顯示，這些小鼠并未出現(xiàn)心臟結構改變，但房顫誘發(fā)率從0%飆升至55.6%，且房顫持續(xù)時間顯著延長。深入的電生理和鈣成像分析發(fā)現(xiàn)，VILIP-1過表達會導致心肌細胞出現(xiàn)嚴重的病理性鈣泄漏，進而引發(fā)延遲后除極和動作電位時程交替——這兩種現(xiàn)象是觸發(fā)房顫的重要電生理基質(zhì)。

鈉鈣交換體（NCX-1）被確定為VILIP-1的關鍵下游靶點

機制揭秘：VILIP-1招募NCX-1至細胞膜

心房肌細胞特異性過表達VILIP-1通過增強NCX-1的膜表達和功能來增加房顫（AF）易感性

那么，VILIP-1如何擾亂鈣穩(wěn)態(tài)？通過免疫沉淀-質(zhì)譜聯(lián)用和臨近標記技術，研究團隊發(fā)現(xiàn)鈉鈣交換體1（NCX-1）是VILIP-1的直接作用靶點。VILIP-1通過其豆蔻酰化修飾，像一把鑰匙一樣，在鈣離子激活后錨定在細胞膜上，并將更多的NCX-1蛋白“運送”并錨定在細胞膜表面。

細胞膜上過多的NCX-1會導致其功能異?；钴S，形成“鈣離子-VILIP-1-NCX-1-鈣離子”的惡性循環(huán)，加劇細胞內(nèi)的鈣超載和泄漏，最終誘發(fā)心律失常。

抑制VILIP-1的豆蔻?；赏炀却笫驛F模型的房顫（AF）易感性

老藥新用：兩種現(xiàn)有藥物展現(xiàn)治療潛力

抑制VILIP-1可減輕鈣泄漏，并防止人類患者和大鼠AF模型的房顫（AF）可誘發(fā)性

基于上述機制，靶向VILIP-1成為潛在的治療策略。令人驚喜的是，研究團隊通過分子對接和實驗驗證，發(fā)現(xiàn)兩種臨床常用藥可能具備此功效：

• 降糖藥瑞格列奈：可直接與VILIP-1蛋白結合，抑制其功能。

• 抗過敏藥地氯雷他定：可抑制VILIP-1的豆蔻酰化修飾，阻止其定位至細胞膜。

在房顫大鼠模型和人類房顫患者的心房細胞實驗中，這兩種藥物均能有效降低細胞膜上的NCX-1水平，恢復正常的鈣離子處理能力，并顯著降低房顫的易感性。

研究意義與未來展望

該研究首次系統(tǒng)闡明了VILIP-1作為房顫上游關鍵調(diào)控分子的角色，其通過豆蔻?；蕾嚨姆绞皆鰪奛CX-1膜表達，破壞鈣穩(wěn)態(tài)，驅(qū)動房顫發(fā)生。該發(fā)現(xiàn)不僅深化了對房顫發(fā)病機制的理解，更創(chuàng)新性地提出了靶向VILIP-1這一全新治療策略。瑞格列奈和地氯雷他定的“老藥新用”潛力為推進臨床轉化提供了可能。同時，開發(fā)更高特異性的VILIP-1抑制劑也將是未來的重要方向。這項研究為攻克房顫這一臨床難題開辟了一條充滿希望的新途徑。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02615-6

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