編者按：

每一項研究的誕生，都離不開醫(yī)者探求真理的執(zhí)著；每一項成果的發(fā)表，都離不開醫(yī)者堅持卓越的付出。由中國抗癌協(xié)會指導(dǎo)、中國抗癌協(xié)會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項目暨科研洞見，大咖請講，讓我們走進(jìn)研究者，解讀數(shù)據(jù)背后的力量。

本期特邀山西白求恩醫(yī)院的田衛(wèi)偉教授接受專訪，就“基于雙表位納米抗體的CAR-T細(xì)胞療法聯(lián)合泊馬度胺治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤：體外表征及I期劑量遞增研究”[1]展開詳細(xì)的解讀與討論。

?特邀嘉賓?

田衛(wèi)偉

山西白求恩醫(yī)院 主任醫(yī)師

血液科主任，內(nèi)科學(xué)/診斷學(xué)教研室副主任，“三晉人才”醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)軍人才

專業(yè)方向：血液病免疫治療，漿細(xì)胞疾病診治

中華醫(yī)學(xué)會血液病分會罕見病學(xué)組成員

CSCO骨髓瘤專家委員會青年學(xué)組委員

中國繼續(xù)教育協(xié)會血液學(xué)專業(yè)青年委員會常務(wù)委員

中國人體健康科技促進(jìn)會細(xì)胞免疫治療專業(yè)委員會常務(wù)委員

山西專家學(xué)者協(xié)會血液與健康分會會長

山西省醫(yī)學(xué)會血液病學(xué)/細(xì)菌感染與耐藥防治專業(yè)委員會常務(wù)委員

山西省血液內(nèi)科質(zhì)控中心副主任委員

山西省醫(yī)學(xué)會血液病學(xué)青年委員會副組長

主持和參與國家級、省級等課題10余項，主持和參與臨床研究30項，近年來在STTT，EHO等期刊發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文，并擔(dān)任《白血病·淋巴瘤》、《內(nèi)科急危重癥》、《感染、炎癥、修復(fù)》雜志編委/青年編委

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：由您團(tuán)隊與華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院隗佳教授團(tuán)隊牽頭開展的“基于雙表位納米抗體的BCMA CAR-T細(xì)胞療法聯(lián)合泊馬度胺治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤：體外表征及I期劑量遞增研究”在2025年ASH大會上以口頭報告形式公布。作為主要研究者，您能否詳細(xì)介紹一下開展該研究的背景和設(shè)計方法？

田衛(wèi)偉教授：

BCMA CAR-T療法在復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤 （relapsed/refractory multiple myeloma, R/R MM）患者中展現(xiàn)出顯著療效，推動了MM治療模式的革新[2]，但仍有部分患者面臨緩解深度不足或復(fù)發(fā)的問題[3]，導(dǎo)致這一問題的主要原因包括CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的持久性有限、T細(xì)胞耗竭、抗原依賴性因素（如BCMA靶抗原的丟失或表達(dá)下調(diào)、抗原點(diǎn)突變）、免疫抑制的腫瘤微環(huán)境（TME）等相關(guān)因素[2]。尤其是伴髓外病變（EMD）的患者預(yù)后更差[4]。

因此，如何提高CAR-T療效成為當(dāng)前研究的重要方向。已有既往研究提示，小分子藥物[5]/來那度胺[6-7]與CAR-T聯(lián)合治療展現(xiàn)出協(xié)同增效的潛力。泊馬度胺作為第三代免疫調(diào)節(jié)藥物，相比來那度胺具有更強(qiáng)的T細(xì)胞共刺激作用以及腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用[8]。我們團(tuán)隊前期研究證實(shí)，泊馬度胺不僅可促進(jìn)T細(xì)胞活化，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的持續(xù)殺傷能力及IFN-γ和TNF-α細(xì)胞因子分泌[9]，還能增強(qiáng)T細(xì)胞功能，并可能與CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生協(xié)同作用[10]。基于此，我們團(tuán)隊開展了雙表位BCMA-CAR-T聯(lián)合泊馬度胺在RRMM中I期劑量遞增研究，旨在探討該研究方案的療效與安全性。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：請您分享一下該研究的研究設(shè)計，以及CAR-T聯(lián)合泊馬度胺治療RRMM的療效和安全性分析？

田衛(wèi)偉教授：

本研究通過體外實(shí)驗與臨床研究系統(tǒng)性評估了雙表位BCMA CAR-T聯(lián)合泊馬度胺的療效與安全性。體外實(shí)驗顯示，與現(xiàn)有CAR-T（ciltacabtagene）相比，該聯(lián)合方案在泊馬度胺存在下可顯著提升T細(xì)胞記憶亞群比例（尤其是干細(xì)胞記憶T細(xì)胞與中央記憶T細(xì)胞亞群），并在48小時內(nèi)使CAR-T的持續(xù)殺傷能力增強(qiáng)約1.8倍。

雙表位BCMA CAR-T采用“3+3”劑量遞增設(shè)計，泊馬度胺于CAR-T細(xì)胞回輸當(dāng)天或體內(nèi)擴(kuò)增達(dá)峰后開始下降時給藥，推薦劑量為1–2 mg，每周期第1–21天用藥，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性。研究共入組18例患者，其中16例接受CAR-T輸注（包括13例多發(fā)性骨髓瘤和3例漿細(xì)胞白血?。?，11例伴有髓外病變。結(jié)果顯示，總緩解率（ORR）達(dá)93.3%，完全緩解（CR）及嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）率為53.3%；中位無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）尚未達(dá)到，12個月PFS率為62.5%，12個月OS率為73.33%。所有達(dá)CR/sCR患者經(jīng)流式細(xì)胞術(shù)檢測均為MRD陰性。在髓外病變亞組中，中位PFS為10.7個月，較既往文獻(xiàn)報道的約6個月顯著延長[11]。安全性方面，細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）多為1–2級，僅1例出現(xiàn)3級CRS；免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）發(fā)生2例，均為1級，整體安全性良好。

綜上所述，雙表位BCMA CAR-T聯(lián)合小劑量泊馬度胺在復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（包括伴髓外病變者）中展現(xiàn)出良好的療效和可控的安全性。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：請您談?wù)勥@項研究的臨床意義和您對未來的研究方向有哪些展望？

田衛(wèi)偉教授：

這項研究在臨床上具有重要意義，尤其是在高危多發(fā)性骨髓瘤患者中展現(xiàn)出潛在優(yōu)勢。對于伴高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常或髓外病變的患者，傳統(tǒng)CAR-T療法難以達(dá)到深度且持久的緩解，而聯(lián)合小劑量泊馬度胺（1-2 mg）既可降低免疫調(diào)節(jié)劑相關(guān)的血液學(xué)毒性，又能克服來那度胺耐藥，從而提升治療的耐受性和療效。這種“靶向優(yōu)化+免疫微環(huán)境調(diào)控”的聯(lián)合策略，為改善難治復(fù)發(fā)骨髓瘤患者的預(yù)后提供了新思路。

未來研究可重點(diǎn)關(guān)注以下方向：

1）開展II期劑量擴(kuò)展研究，聚焦高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常、髓外病變等特殊亞組人群，進(jìn)一步驗證聯(lián)合方案的療效與安全性，并探索泊馬度胺的最佳介入時機(jī)和給藥方案；

2）深化機(jī)制研究，闡明泊馬度胺增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞體內(nèi)擴(kuò)增與持久性的分子基礎(chǔ)，尋找與療效相關(guān)的生物標(biāo)志物，為實(shí)現(xiàn)個體化精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]2025 ASH abs25-11105. Combined biparatopic nanobody-based B cell maturation antigen chimeric antigen receptor T cell therapy and pomalidomide for relapsed or refractory multiple myeloma: In-vitro characterisation and phase 1 dose-escalation study.

[2]Yue T, Sun Y, Dai Y, Jin F. Mechanisms for resistance to BCMA-targeted immunotherapies in multiple myeloma. Blood Rev. 2025 Mar;70:101256.

[3]Rafae A, van Rhee F, Al Hadidi S. Perspectives on the Treatment of Multiple Myeloma. Oncologist. 2024 Mar 4;29(3):200-212.

[4]Zhao J, Cui Y, Fang B. Therapeutic options for extramedullary involvement in multiple myeloma. Clin Exp Med. 2025;25(1):301.

[5]Yang B, Su Y, Wang C, Yu L. Advances in the combination of CAR-T therapy with small-molecule reagents for hematologic malignancies. Front Immunol. 2025 Oct 15;16:1663522.

[6]Shi X, Yan L, Shang J, Kang L, Yan Z, Jin S, Zhu M, Chang H, Gong F, Zhou J, Chen G, Pan J, Liu D, Zhu X, Tang F, Liu M, Liu W, Yao F, Yu L, Wu D, Fu C. Anti-CD19 and anti-BCMA CAR T cell therapy followed by lenalidomide maintenance after autologous stem-cell transplantation for high-risk newly diagnosed multiple myeloma. Am J Hematol. 2022 May;97(5):537-547.

[7]Zhao G, Wei R, Feng L, Wu Y, He F, Xiao M, Cheng Z. Lenalidomide enhances the efficacy of anti-BCMA CAR-T treatment in relapsed/refractory multiple myeloma: a case report and revies of the literature. Cancer Immunol Immunother. 2022 Jan;71(1):39-44.

[8]Quach H, Ritchie D, Stewart AK, Neeson P, Harrison S, Smyth MJ, Prince HM. Mechanism of action of immunomodulatory drugs (IMiDS) in multiple myeloma. Leukemia. 2010 Jan;24(1):22-32.

[9]Zhao J, Yang H, Ge J, Li L, Yao Q, He S, Zhu Q, Ren R, Li C, Ma L, Tian W, Wei J. Pomalidomide improves the effectiveness of CAR-T treatment in the relapsed and refractory multiple myeloma or B-cell leukemia/lymphoma with extramedullary disease. Blood Sci. 2024 Mar 1;6(2):e00184.

[10]Yan Y, Tu Y, Cheng Q, Zhang J, Wang E, Deng Z, Yu Y, Wang L, Liu R, Chu L, Kang L, Liu J, Li X. BCMA CAR-T therapy combined with pomalidomide is a safe and effective treatment for relapsed/refractory multiple myeloma. J Transl Med. 2024 Nov 29;22(1):1087.

[11]Zanwar S, Sidana S, Shune L, Puglianini OC, Pasvolsky O, Gonzalez R, Dima D, Afrough A, Kaur G, Davis JA, Herr M, Hashmi H, Forsberg P, Sborov D, Anderson LD Jr, McGuirk JP, Wagner C, Lieberman-Cribbin A, Rossi A, Freeman CL, Locke FL, Richard S, Khouri J, Lin Y, Patel KK, Kumar SK, Hansen DK. Impact of extramedullary multiple myeloma on outcomes with idecabtagene vicleucel. J Hematol Oncol. 2024 Jun 6;17(1):42.

指導(dǎo)專家：田衛(wèi)偉教授 編輯：三一

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