近日，上海交通大學(xué)丁鏟教授與中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所孫英杰研究員團(tuán)隊(duì)在《Autophagy》（影響因子14.3）連續(xù)在線發(fā)表三篇研究論文，系統(tǒng)解析了新城疫病毒（Newcastle disease virus，NDV）操控細(xì)胞器選擇性自噬的分子機(jī)制。系列研究分別揭示了NDV通過(guò)誘導(dǎo)線粒體自噬、脂滴自噬和高爾基體自噬，重塑宿主細(xì)胞代謝網(wǎng)絡(luò)并調(diào)控病毒復(fù)制和細(xì)胞死亡進(jìn)程。這些發(fā)現(xiàn)為深入理解病毒高效復(fù)制及其溶瘤機(jī)制提供了新的理論視角。

細(xì)胞器是細(xì)胞代謝、信號(hào)傳導(dǎo)、穩(wěn)態(tài)維持及命運(yùn)決定的基本功能單元，不同細(xì)胞器分工協(xié)作，共同構(gòu)成維持細(xì)胞生存與功能的動(dòng)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。細(xì)胞自噬作為細(xì)胞重要的自主調(diào)控過(guò)程，通過(guò)形成雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬體，將受損蛋白質(zhì)或細(xì)胞器運(yùn)送至溶酶體進(jìn)行降解和循環(huán)利用，在維持細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)周轉(zhuǎn)與穩(wěn)態(tài)平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用。病毒與細(xì)胞的相互作用可歸納為“劫持、重塑與損傷”三大主題，其發(fā)生貫穿感染與復(fù)制全過(guò)程。在病毒感染過(guò)程中，對(duì)特定細(xì)胞器功能的重編程和利用，是病毒高效復(fù)制及其引發(fā)細(xì)胞病理變化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。NDV作為一種重要的溶瘤病毒，其復(fù)制高度依賴細(xì)胞自噬；在劫持宿主合成系統(tǒng)和代謝資源完成自身復(fù)制的同時(shí)，也會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞器應(yīng)激損傷、自噬激活乃至細(xì)胞死亡。圍繞這一科學(xué)問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)揭示了NDV通過(guò)細(xì)胞器選擇性自噬調(diào)控宿主代謝與細(xì)胞命運(yùn)的全新機(jī)制。

1.劫持線粒體選擇性自噬，驅(qū)動(dòng)氨基酸代謝重編程

線粒體作為細(xì)胞的“能量工廠”，不僅為細(xì)胞活動(dòng)供能，還參與代謝調(diào)節(jié)與信號(hào)傳導(dǎo)等多種生理過(guò)程。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，NDV感染破壞線粒體空間分布與動(dòng)態(tài)平衡（融合/分裂），導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)損傷并碎片化，進(jìn)而通過(guò)線粒體自噬途徑被清除。值得注意的是，盡管線粒體表面的天然免疫中樞信號(hào)分子MAVS在此過(guò)程中被降解，但干擾素產(chǎn)生通路并未受到有效抑制，提示病毒誘導(dǎo)線粒體自噬可能具有獨(dú)立于免疫逃逸的其他作用。進(jìn)一步研究表明，NDV誘導(dǎo)的線粒體自噬導(dǎo)致宿主細(xì)胞內(nèi)游離氨基酸積累，這種氨基酸代謝重編程有利于病毒復(fù)制。該研究證實(shí)，NDV通過(guò)降解線粒體回收氨基酸，為病毒蛋白質(zhì)合成與基因組復(fù)制提供必需原料。

2. 操控脂噬過(guò)程，獲取病毒出芽關(guān)鍵脂質(zhì)

脂滴（lipid droplets，LDs）是動(dòng)態(tài)的脂質(zhì)儲(chǔ)存細(xì)胞器，在代謝調(diào)控和病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，NDV感染誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)甘油三酯降解，并通過(guò)p62/SQSTM1介導(dǎo)的脂滴自噬動(dòng)員脂滴儲(chǔ)存的脂質(zhì)資源。其中，不飽和脂肪酸-甘油三酯（UFA-TAG）被大量消耗，其降解釋放的不飽和脂肪酸可被病毒優(yōu)先利用，且外源補(bǔ)充不飽和脂肪酸能夠顯著促進(jìn)病毒復(fù)制；機(jī)制研究進(jìn)一步表明，不飽和脂肪酸-磷脂酰膽堿（UFA-PC）在感染細(xì)胞中同樣明顯下降，提示這些脂肪酸被迅速整合進(jìn)入磷脂酰膽堿等膜磷脂的合成過(guò)程，以補(bǔ)充子代病毒出芽所需的囊膜成分。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，無(wú)論是抑制脂滴自噬，還是阻斷不飽和脂肪酸供應(yīng)，均可顯著抑制病毒復(fù)制。該研究表明，NDV誘導(dǎo)脂滴自噬的核心目的是動(dòng)員脂滴中的不飽和脂肪酸，以滿足病毒囊膜形成和出芽釋放的物質(zhì)需求。

NDV操縱脂滴自噬促進(jìn)病毒出芽的模式圖

3. 激活高爾基體應(yīng)激與自噬，誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生

高爾基體是真核細(xì)胞內(nèi)重要的膜系統(tǒng)樞紐與分泌工廠，被稱為“蛋白質(zhì)分揀站”，同時(shí)也是動(dòng)態(tài)的信號(hào)整合與代謝調(diào)控中心。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，NDV感染引發(fā)高爾基體應(yīng)激，導(dǎo)致其損傷解體，并最終通過(guò)選擇性自噬途徑被降解。伴隨這一過(guò)程，高爾基體關(guān)鍵駐留蛋白ARF1也明顯減少。ARF1作為小G蛋白家族成員，是維持細(xì)胞器間通訊、脂肪酸代謝和氧化還原穩(wěn)態(tài)的重要因子。其下調(diào)可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧積累和脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)，進(jìn)而誘導(dǎo)以鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化為特征的細(xì)胞死亡，即鐵死亡。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，抑制高爾基體應(yīng)激可有效阻斷NDV誘導(dǎo)的鐵死亡，并抑制病毒復(fù)制。該研究表明，NDV通過(guò)激活高爾基體應(yīng)激與自噬，破壞ARF1介導(dǎo)的氧化還原穩(wěn)態(tài)，從而推動(dòng)細(xì)胞走向鐵死亡。

NDV通過(guò)誘導(dǎo)高爾基體自噬促進(jìn)鐵死亡發(fā)生的模式圖

該系列研究系統(tǒng)闡明，NDV可分別誘導(dǎo)線粒體自噬、脂滴自噬和高爾基體自噬，進(jìn)而調(diào)控宿主氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝重編程及鐵死亡進(jìn)程。

NDV誘導(dǎo)線粒體自噬、脂噬和高爾基體自噬的機(jī)制模式圖

結(jié)合團(tuán)隊(duì)前期關(guān)于NDV通過(guò)線粒體自噬重塑細(xì)胞供能方式（Gong et al., 2021, Autophagy）以及通過(guò)過(guò)氧化物酶體自噬調(diào)控鐵死亡發(fā)生（Jiang et al., 2025, Cell Reports）的研究，表明NDV感染后呈現(xiàn)出“泛細(xì)胞器自噬”特征。不同類型細(xì)胞器自噬的發(fā)生，使細(xì)胞器原有的產(chǎn)能、儲(chǔ)能和分泌等生理功能被重新編程，轉(zhuǎn)化為支持病毒復(fù)制和傳播的有利條件，并深刻影響細(xì)胞命運(yùn)。上述發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步深化了對(duì)病毒—宿主互作機(jī)制的理解，揭示了細(xì)胞器選擇性自噬在病毒感染中的多重作用。

NDV感染引起泛細(xì)胞器應(yīng)激和選擇性自噬

中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所博士后屈陽(yáng)，博士生楊夢(mèng)青、闞先進(jìn)、任善會(huì)、陳娟為上述三篇論文的第一作者或共同第一作者。丁鏟教授與孫英杰研究員為共同通訊作者。研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、重點(diǎn)國(guó)際合作項(xiàng)目及“十四五”國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等資助。

文章鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2624746

https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2642980

https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2653010