川崎病是一種好發(fā)于5歲以下兒童的全身非特異性中小血管炎，發(fā)病呈全球性分布，東亞地區(qū)發(fā)病率最高且呈上升趨勢(shì)。川崎病血管炎導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈病變是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥，直接影響患兒生命。4月16日，國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》潑尼松龍疊加治療川崎病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的原創(chuàng)性研究論文。該研究凝聚了全國(guó)多中心臨床與科研力量，為規(guī)范川崎病診療提供了頂級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

重塑川崎病急性期用藥策略，規(guī)避激素濫用風(fēng)險(xiǎn)，兒科醫(yī)院院長(zhǎng)王藝表示，川崎病病因至今不明，根據(jù)研究結(jié)果，兒科醫(yī)院也將在疾病治療和相關(guān)靶向藥研發(fā)上持續(xù)發(fā)力，“針對(duì)炎癥相關(guān)代謝相關(guān)免疫相關(guān)這些問題的研究就提上了議事日程，接下來(lái)我們就會(huì)有抗體等方面的一些隨機(jī)對(duì)照的臨床研究就會(huì)開始，也就是說(shuō)發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)，揭示新機(jī)制，推動(dòng)新藥新、靶向藥物的臨床的研發(fā)和應(yīng)用?！?/p>

疊加激素治療未能改善川崎病冠狀動(dòng)脈病變并發(fā)癥

該研究由復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院牽頭，聯(lián)合全國(guó)川崎病研究協(xié)作組28家單位共同完成，標(biāo)志著我國(guó)學(xué)者在川崎病急性期治療策略領(lǐng)域取得關(guān)鍵性進(jìn)展。本研究也是迄今為止全球范圍內(nèi)同類研究中樣本量最大的多中心隨機(jī)化試驗(yàn)，充分的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能保證了結(jié)論的可靠性。

目前國(guó)內(nèi)外普遍采用大劑量丙種球蛋白治療來(lái)改善冠狀動(dòng)脈病變，急性期的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為：在發(fā)病10天內(nèi)采用靜脈滴注丙種球蛋白（2g/kg）聯(lián)合阿司匹林口服（30mg/kg）。然而，在標(biāo)準(zhǔn)治療后仍有10%–20%患兒出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變，尤其是大型動(dòng)脈瘤（直徑≥8mm）仍發(fā)生在0.5%至1%的接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者中，是影響川崎病患兒長(zhǎng)期預(yù)后甚至威脅生命的主要原因。因此，如何通過(guò)加強(qiáng)抗炎治療以進(jìn)一步降低冠狀動(dòng)脈病變風(fēng)險(xiǎn)一直是幾十年來(lái)該領(lǐng)域的核心問題。

作為牽頭單位，兒科醫(yī)院心血管中心黃國(guó)英教授介紹，本研究的一大亮點(diǎn)是為了厘清國(guó)際上關(guān)于川崎病急性期激素使用問題的爭(zhēng)論，本研究結(jié)果顯示疊加激素治療未能改善川崎病冠狀動(dòng)脈病變并發(fā)癥，對(duì)于避免臨床過(guò)度使用激素、減少不良反應(yīng)等具有重要指導(dǎo)意義。

研究納入發(fā)病10天內(nèi)、尚未接受標(biāo)準(zhǔn)治療的急性期川崎病患兒，比較“標(biāo)準(zhǔn)治療”（靜脈滴注丙種球蛋白+阿司匹林口服）與“標(biāo)準(zhǔn)治療疊加激素”的有效性與安全性。入組患者采用分層區(qū)組隨機(jī)化按照1:1的比例隨機(jī)分配治療，最終納入3208例患兒，其中3058例（95.3%）完成主要終點(diǎn)隨訪。

主要結(jié)果顯示：發(fā)病1個(gè)月時(shí)，冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率在疊加激素治療組（16.0%）與標(biāo)準(zhǔn)治療組（13.8%）無(wú)顯著差異（風(fēng)險(xiǎn)差1.1%；95% CI：-1.0% - 3.4%；P=0.31）。次要結(jié)果顯示：病程2周和3個(gè)月時(shí)兩組冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率也相仿；雖然疊加激素治療組的丙種球蛋白無(wú)應(yīng)答率、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間和炎癥指標(biāo)下降優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組，但丙種球蛋白無(wú)應(yīng)答使用激素者可能增加冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，該研究的探索性結(jié)果顯示，疊加激素并不能阻止急性期冠狀動(dòng)脈損害后續(xù)的進(jìn)展。

為全球川崎病急性期激素治療策略提供新依據(jù)

該論文通訊作者為復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院心血管中心黃國(guó)英教授、劉芳教授、臨床流行病學(xué)研究室與臨床研究中心嚴(yán)衛(wèi)麗教授，以及江西省兒童醫(yī)院劉小惠主任；共同第一作者包括復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院林思園、何沅宸、何嵐，成都市婦女兒童中心醫(yī)院柳頤齡，河南省兒童醫(yī)院王芳潔以及開封市兒童醫(yī)院熊振宇>

研究的另一大亮點(diǎn)是在丙種球蛋白無(wú)應(yīng)答預(yù)測(cè)評(píng)分缺乏共識(shí)的背景下，本研究突破既往研究的納排對(duì)象選擇的限制，覆蓋全部疾病嚴(yán)重程度及早發(fā)冠狀動(dòng)脈病變病例，研究對(duì)象代表性更強(qiáng)、選擇性偏倚更小，結(jié)果更能反映真實(shí)世界診療場(chǎng)景。

本研究憑借超大樣本量的全國(guó)代表性樣本以及極高的隨訪完整性，提供了具有高度可信度的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)當(dāng)前國(guó)際指南的推薦意見提出了新的臨床審視，為全球川崎病急性期激素治療策略提供了極具價(jià)值的高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和重要參考，也為今后如何針對(duì)川崎病冠狀動(dòng)脈炎癥相關(guān)的特殊生物學(xué)過(guò)程，開發(fā)防治冠狀動(dòng)脈病變的靶向藥物提供了新的視角。

《新英格蘭雜志》同期配發(fā)美國(guó)著名學(xué)者Jane C. Burns和 Jane W. Newburger的評(píng)論文章指出，該項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的多中心、開放標(biāo)簽、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，明確了激素治療不應(yīng)常規(guī)應(yīng)用于未經(jīng)病情評(píng)估篩選的川崎病患兒。該研究顯示，盡管激素治療能夠改善全身炎癥反應(yīng)，但不能有效控制冠狀動(dòng)脈壁炎癥，甚至可能阻礙冠狀動(dòng)脈重塑過(guò)程，因此在丙種球蛋白無(wú)應(yīng)答使用激素者應(yīng)更積極地進(jìn)行超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)。未來(lái)針對(duì)川崎病的研究應(yīng)超越現(xiàn)有炎癥標(biāo)志物，去識(shí)別那些驅(qū)動(dòng)冠狀動(dòng)脈層面炎癥反應(yīng)的特異性生物學(xué)因子，研發(fā)靶向治療藥物。