撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

全球有超過 2600 萬人受到先天性聽力損失的影響。其中約 60% 的病例由遺傳因素導(dǎo)致，目前已發(fā)現(xiàn) 200 多種耳聾相關(guān)基因。然而，多年來，針對聽力損失的基因療法一直未能取得成功。

DFNB9是一種非綜合征型常染色體隱性遺傳性耳聾，由OTOF基因突變引起。致病的 OTOF 基因突變會導(dǎo)致其編碼的 Otoferlin 蛋白的異常，這是一種對內(nèi)耳毛細(xì)胞向大腦傳遞聲音至關(guān)重要的蛋白質(zhì)，致使這些孩子無法聽到聲音，也就無法正常發(fā)育語言，認(rèn)知學(xué)習(xí)也會受到嚴(yán)重影響。雖然人工耳蝸植入術(shù)對這種孩子有所幫助，但它依賴于外部設(shè)備，而且一些孩子會因此感到羞恥；許多孩子在嘈雜環(huán)境中理解言語或欣賞音樂方面也存在困難。因此，我們需要開發(fā)一種更根本的解決方案來恢復(fù)他們的聽力。

2026 年 4 月 22 日，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來教授領(lǐng)銜，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Zheng-Yi Chen教授、復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院李華偉教授、北京協(xié)和醫(yī)院馮國棟教授、中南大學(xué)湘雅二院汪芹教授、重慶市人民醫(yī)院袁偉教授、四川大學(xué)華西醫(yī)院趙宇教授、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院熊園平教授、南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院石大志教授作為共同通訊作者（復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院蔣羅穎、程曉婷、呂俊、陳玉鑫、陳小蘊(yùn)，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院翟榮群，北京協(xié)和醫(yī)院張立芹作為共同第一作者），在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊Nature上發(fā)表了題為：Multicentre gene therapy for OTOF-related deafness followed up to 2.5 years 的研究論文【1】。

這項(xiàng)針對OTOF基因突變導(dǎo)致的 DFNB9 型耳聾患者的 AAV 基因治療研究，發(fā)布了長達(dá) 2.5 年的結(jié)果，90% 的患者在基因治療后成功恢復(fù)聽力，并且聽力水平呈現(xiàn)持續(xù)、穩(wěn)定的提升趨勢，該研究還首次完整揭示了患者在基因治療后的聽力、言語改善的長期規(guī)律。

據(jù)悉，這是全球開展最早、納入受試者最多、隨訪時(shí)間最長的先天性耳聾基因治療臨床研究，覆蓋了目前全球報(bào)道中最小至最大年齡的受試者（從 9 個(gè)月到 32 歲），為先天性耳聾的治療打開全新局面，也是我國通過創(chuàng)新研發(fā)到臨床應(yīng)用的典范。

突破性基因療法

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來教授、李華偉教授團(tuán)隊(duì)通過多年努力，攻克了一系列關(guān)鍵技術(shù)難題，研發(fā)出安全有效的AAV1-hOTOF 基因療法，并于 2022 年率先開展全球首個(gè)先天性耳聾基因治療臨床試驗(yàn)，成功幫助多名耳聾患者恢復(fù)聽力、言語和聲源定位能力，相關(guān)研究成果于 2024 年發(fā)表在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）和Nature Medicine等期刊【2、3】。該臨床研究展現(xiàn)了基因療法在先天性耳聾治療中的巨大潛力，開啟了耳聾基因治療新時(shí)代，為進(jìn)一步耳聾基因治療臨床試驗(yàn)注入了一劑強(qiáng)心針，也說明了中國學(xué)者在這一前沿領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。

規(guī)模更大、隨訪更久

此次發(fā)表于Nature的多中心研究，將中國在耳聾基因治療上的臨床證據(jù)推向新高度。

這項(xiàng)在全國 8 家三甲醫(yī)院（復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院、重慶市人民醫(yī)院、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院）共同開展的多中心臨床試驗(yàn)，共納入了 42 名年齡在 9 個(gè)月至 32 歲的 OTOF 基因突變的 DFNB9 型耳聾患者，覆蓋嬰幼兒、兒童、青少年與成年人，是該領(lǐng)域年齡跨度最廣的研究。該臨床研究的隨訪時(shí)間最長達(dá) 2.5 年?；颊弑环譃槿齻€(gè)劑量組，接受了單耳或雙耳注射。

安全有效、長期獲益

安全性良好：在長達(dá) 2.5 年的隨訪中，未觀察到劑量限制性毒性或嚴(yán)重不良事件。最常見的不良反應(yīng)是淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高和膽固醇水平升高，均為 1-2 級。僅 3 名患者出現(xiàn) 3 級中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，均無臨床癥狀且自行恢復(fù)。

療效顯著：90% 的患者（38/42）聽力得到成功恢復(fù)，且他們的聽覺功能呈現(xiàn)持續(xù)、漸進(jìn)且穩(wěn)定的改善——聽覺腦干反應(yīng)（ABR）平均閾值從治療前的 > 97 分貝，改善到治療后 2.5 年時(shí)的 42 分貝；多頻穩(wěn)態(tài)誘發(fā)電位（ASSR）閾值從治療前的 > 96 分貝，改善到治療后 2.5 年時(shí)的 44 分貝；行為測聽閾值從治療前的 > 96 分貝改善到治療后 2.5 年時(shí)的 37 分貝。長期隨訪達(dá) 2.5 年隨訪的受試者中，所有有效受試者的聽力水恢復(fù)到能聽清日常交談，57% 可識別圖書館輕音，43% 能聽見耳語。多項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)化問卷（例如 IT-MAIS/MAIS、MUSS）評分顯著提高，表明患者的聽覺整合和言語使用能力增強(qiáng)。此外，在安靜環(huán)境下，患者雙音節(jié)詞識別正確率從治療前的 0% 提升至 2.5 年時(shí)的 95.3%。

基因治療后患者聽力恢復(fù)情況的聽力測試結(jié)果

尤為振奮人心的是，這項(xiàng)AAV 基因療法對成年先天性耳聾患者同樣有效。3 名 20 歲以上的成年患者中，有 2 人（20 歲和 32 歲）的聽力明顯改善，證實(shí)了基因療法對成年耳聾患者的價(jià)值。

哪些患者治療效果更好？

誰的效果更好？預(yù)測因子揭秘

該研究還發(fā)現(xiàn)了影響基因治療效果的關(guān)鍵因素——

年齡是關(guān)鍵：0.5-18 歲的患者聽力改善程度優(yōu)于成年人，尤其是 0.5-3 歲年齡組的患者 100%（22/22）實(shí)現(xiàn)了聽力恢復(fù)。

內(nèi)耳毛細(xì)胞功能殘留：基線時(shí)在更多頻率引出畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（DPOAE）反應(yīng)的患者，預(yù)示治療后聽力恢復(fù)越好。

基因突變類型：攜帶雙等位基因非截短 OTOF 突變的患者，傾向于獲得更好的行為測聽閾值改善，但不影響治療是否有效。

年齡、DPOAE 及基因突變類型與治療效果關(guān)系

這些發(fā)現(xiàn)為臨床選擇合適患者、制定個(gè)性化方案提供了依據(jù)。

意義與展望

這項(xiàng)研究是全球開展最早、納入受試者最多、隨訪時(shí)間最長的先天性耳聾基因治療臨床研究，覆蓋了目前全球報(bào)道中最小至最大年齡的受試者（從 9 個(gè)月到 32 歲），強(qiáng)有力地證明了 AAV1-hOTOF 基因療法在廣泛年齡患者中的良好安全性和持久療效（超過 2.5 年）。

此外，該研究明確了年齡和基線內(nèi)耳功能是預(yù)測療效的重要指標(biāo)，這為未來精準(zhǔn)選擇治療人群提供了科學(xué)依據(jù)?；虔煼橄忍煨远@患者帶來了從“治標(biāo)”到“治本”的希望，標(biāo)志著遺傳性耳聾治療進(jìn)入了全新時(shí)代。

隨著患者在基因治療后聽力不斷好轉(zhuǎn)，他們的言語能力也同步提升，社交與生活質(zhì)量得到根本性改變。尤其在嘈雜環(huán)境中的言語識別能力進(jìn)一步改善，結(jié)合聽力恢復(fù)的縱向規(guī)律，證實(shí)了基因治療能持續(xù)優(yōu)化患者在復(fù)雜聽覺環(huán)境中的言語識別能力，這一優(yōu)勢讓患者能更好地融入日常社交、學(xué)習(xí)和生活場景，真正實(shí)現(xiàn)“享有自然聽覺”。

值得一提的是，舒易來教授團(tuán)隊(duì)牽頭，聯(lián)合包括中國、西班牙、英國、美國、韓國和德國等國家的 46 位耳科學(xué)、遺傳學(xué)、聽力學(xué)、基因治療及聽覺康復(fù)等多學(xué)科領(lǐng)域?qū)＜遥餐贫?strong>全球首個(gè)先天性耳聾基因治療國際專家共識，為推動基因治療領(lǐng)域的全球標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展提供規(guī)范框架。該共識于 2025 年發(fā)表于 Cell 子刊Med【4】。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10393-y

2. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02874-X/fulltext

3. https://www.nature.com/articles/s41591-024-03023-5

4. https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(25)00313-7