可能很多人有過(guò)這樣的經(jīng)歷：辛辛苦苦減掉了十幾斤，可一旦稍微放松飲食控制，體重就像坐了過(guò)山車(chē)一樣迅速反彈。

過(guò)去，我們常常將這種現(xiàn)象歸咎于“意志力不夠堅(jiān)定”或“管不住嘴”。然而，來(lái)自英國(guó)、愛(ài)爾蘭、意大利等多國(guó)高校的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表于EMBO Reports的一項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)，肥胖會(huì)在免疫細(xì)胞上留下表觀遺傳記憶，即使體重已經(jīng)恢復(fù)正常，這些細(xì)胞仍然記得自己曾經(jīng)“胖過(guò)”，并持續(xù)推動(dòng)著炎癥反應(yīng)，讓人更難維持健康狀態(tài)。

DOI：10.1038/s44319-026-00765-w

減肥成功后，免疫系統(tǒng)沒(méi)有同步恢復(fù)

研究團(tuán)隊(duì)首先將4周大的雌性小鼠分為如下幾組：對(duì)照組一直吃正常飲食，肥胖組一直吃高脂飲食，還有幾組作為“恢復(fù)組”，先吃8周高脂飲食誘導(dǎo)肥胖，然后換回正常飲食，分別恢復(fù)6周或12周。

結(jié)果，在恢復(fù)正常飲食6周的小鼠中，雖然它們的體重已經(jīng)回落，腹部脂肪也顯著減少，但它們的CD4+效應(yīng)記憶T細(xì)胞（Tem）卻依然保持著肥胖組那種“易燃易爆炸”的炎癥狀態(tài)。這些細(xì)胞的表面高表達(dá)CXCR3和LFA1這兩個(gè)與炎癥反應(yīng)相關(guān)的分子。

體重下降后，促炎效應(yīng)記憶T細(xì)胞（Tem）無(wú)法輕易恢復(fù)到穩(wěn)態(tài)

不過(guò)，這種“免疫記憶”并非是永久性的。當(dāng)恢復(fù)正常飲食到12周時(shí)，Tem的反應(yīng)逐漸恢復(fù)了正常。換算一下，這段“免疫遺忘”的時(shí)間跨度，大約相當(dāng)于人類(lèi)的5-10年。

這也意味著，哪怕減肥成功，免疫系統(tǒng)可能還需要將近十年的時(shí)間，才能真正擺脫肥胖曾經(jīng)帶來(lái)的影響。這期間，我們依然處于一種低度的慢性炎癥狀態(tài)，更容易受到代謝性疾病的侵?jǐn)_，也更可能在體重的拉鋸戰(zhàn)中敗下陣來(lái)。

三個(gè)人類(lèi)隊(duì)列驗(yàn)證

這些結(jié)論究竟是否適用于人類(lèi)呢？于是，研究者又招募了三組不同特征的人類(lèi)受試者，進(jìn)行了驗(yàn)證。

第一組是接受了GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽治療的肥胖患者。這些患者的平均BMI高達(dá)45.4 kg/m2，屬于重度肥胖。在用藥6個(gè)月后，他們的體重和BMI都出現(xiàn)了顯著的下降。然而，他們外周血中Tem細(xì)胞的比例和炎癥表型并沒(méi)有因?yàn)轶w重的下降而發(fā)生而發(fā)生顯著改變。

第二組是Alstr?m綜合征患者。這是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，患者會(huì)早發(fā)肥胖和嚴(yán)重的胰島素抵抗。與健康對(duì)照組相比，這些患者的血液中Tem細(xì)胞的比例顯著升高。

第三組是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的參與者。他們進(jìn)行了為期10周的結(jié)構(gòu)化運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，但運(yùn)動(dòng)并未顯著改變他們的體重、BMI或體脂率。并且，在沒(méi)有減重的情況下，單純的運(yùn)動(dòng)沒(méi)有對(duì)脂肪組織和血液中的Tem細(xì)胞產(chǎn)生顯著影響。

也就是說(shuō)，無(wú)論是藥物減重、運(yùn)動(dòng)鍛煉，還是先天代謝異常，只要肥胖的狀態(tài)曾經(jīng)存在，T細(xì)胞似乎就“記住了”這一切，不會(huì)因?yàn)轶w重的短期正�；p易改變自己的行為模式。

司美格魯肽減重和運(yùn)動(dòng)干預(yù)，都未能讓肥胖患者的促炎效應(yīng)記憶T細(xì)胞恢復(fù)穩(wěn)態(tài)

甲基化鎖住肥胖記憶

這種頑固的“免疫記憶”到底是如何形成的？

進(jìn)一步的分析指向了表觀遺傳調(diào)控，尤其是DNA甲基化這一類(lèi)“分子開(kāi)關(guān)”。研究者對(duì)不同狀態(tài)下的CD4+ T細(xì)胞進(jìn)行了全基因組掃描，他們發(fā)現(xiàn)：即使體重已經(jīng)恢復(fù)正常，記憶T細(xì)胞的甲基化模式，依然更接近肥胖時(shí)期。

順著這條線索往下，他們鎖定了一部分處于低甲基化狀態(tài)，更容易被持續(xù)激活的基因。STK26就在其中，它相當(dāng)于調(diào)控自噬的“油門(mén)”。當(dāng)STK26表達(dá)上調(diào)時(shí)，會(huì)通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白促進(jìn)自噬過(guò)程持續(xù)活躍，讓細(xì)胞維持在一種更“敏感”的反應(yīng)狀態(tài)。

肥胖通過(guò)DNA甲基化修飾，給CD4?記憶T細(xì)胞打上“持久印記”

為了驗(yàn)證STK26是不是這一切的“罪魁禍?zhǔn)住�，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了STK26基因敲除小鼠。當(dāng)這些小鼠被喂食高脂飲食時(shí)，與正常小鼠相比，它們的炎癥性CD4+T細(xì)胞的擴(kuò)增被顯著抑制了。

STK26是肥胖誘導(dǎo)促炎效應(yīng)記憶T細(xì)胞（Tem）擴(kuò)增和自噬激活的核心調(diào)控因子

從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，肥胖狀態(tài)下升高的飽和脂肪酸，尤其是棕櫚酸，會(huì)改變CD4? T細(xì)胞膜的生物物理特性，進(jìn)而引發(fā)全基因組范圍的DNA甲基化異常。與此同時(shí)，棕櫚酸所激活的異常T細(xì)胞還會(huì)反過(guò)來(lái)影響代謝過(guò)程，促進(jìn)脂肪生成并干擾胰島素信號(hào)通路，使機(jī)體逐漸進(jìn)入免疫與代謝相互擾動(dòng)的狀態(tài)。最終，這種長(zhǎng)期的雙向影響會(huì)導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)恢復(fù)顯著滯后，成為體重易反彈的重要分子機(jī)制之一。

總體而言，上述研究解釋了為什么減肥如此難以維持，為什么“易胖體質(zhì)”可能真的存在。原來(lái)，免疫細(xì)胞可能記得我們?cè)?jīng)的放縱，并且在長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的時(shí)間里持續(xù)“報(bào)復(fù)”代謝健康。那些經(jīng)歷了減肥-復(fù)胖循環(huán)的人，并不是意志力薄弱，而是他們的免疫系統(tǒng)深處，有一道短期內(nèi)無(wú)法抹去的“疤痕”。

當(dāng)然，這道疤痕并非完全不可逆轉(zhuǎn)。研究者發(fā)現(xiàn)的 STK26這一關(guān)鍵分子，也為未來(lái)的藥物干預(yù)提供了極具潛力的靶點(diǎn)。

注：上述研究缺乏減重5-10年的人類(lèi)長(zhǎng)期隨訪隊(duì)列，分析主要基于小鼠模型，在人類(lèi)中的普適性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

參考資料：

[1]Niven, J., Kucuk, S., Gope, A. et al. DNA methylation-mediated memory of obesity in CD4 T lymphocytes perpetuates immune dysregulation. EMBO Rep (2026). https://doi.org/10.1038/s44319-026-00765-w

來(lái)源 | 梅斯學(xué)術(shù)

撰文 | JY

編輯 | 目兮

版權(quán)說(shuō)明：梅斯醫(yī)學(xué)（MedSci）是國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的醫(yī)學(xué)科研與學(xué)術(shù)服務(wù)平臺(tái)，致力于醫(yī)療質(zhì)量的改進(jìn)，為臨床實(shí)踐提供智慧、精準(zhǔn)的決策支持，讓醫(yī)生與患者受益。歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。