本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議。

每當(dāng)提到mRNA，我們心中總是五味雜陳。

2023年9月，我們?cè)凇丁芬晃闹?，警示了?dāng)時(shí)mRNA療法的巨大泡沫。雖然一個(gè)月后，mRNA新冠疫苗的發(fā)明者斬獲諾貝爾獎(jiǎng)，但依然無法阻止資本泡沫的破裂。

斯微生物、艾博生物和麗凡達(dá)生物并稱為“中國(guó)mRNA三巨頭”。斯微生物于2024年9月進(jìn)入破產(chǎn)程序；艾博生物與沃森生物合作的疫苗管線也在2024年6月被放棄；收購(gòu)了麗凡達(dá)生物的艾美疫苗也在2023年財(cái)報(bào)中對(duì)其進(jìn)行了大額計(jì)提。歷史是最公正的裁判，即使很多人當(dāng)時(shí)對(duì)我們的觀點(diǎn)提出質(zhì)疑，但歷史的走向最終給出了答案。

當(dāng)然，我們認(rèn)為mRNA資本泡沫過大，是建立在當(dāng)時(shí)極高的市場(chǎng)預(yù)期之下，對(duì)于mRNA這項(xiàng)技術(shù)的價(jià)值我們是充分肯定。隨著市場(chǎng)情緒逐漸回歸理性，我們依然看好mRNA技術(shù)的未來發(fā)展，甚至這項(xiàng)技術(shù)正在迎來第二次崛起的曙光。

01

熱潮的熄滅

自新冠疫情“乙類乙管”之后，mRNA似乎一夜之間消失在人們的視線中，再一次生動(dòng)地詮釋了：眼見他起高樓，眼見他宴賓客。幸好，還沒塌樓，只是暫時(shí)的沉寂罷了。

新冠疫情期間，mRNA新冠疫苗以橫空出世的姿態(tài)出現(xiàn)在世人面前，迅速點(diǎn)燃全球熱潮。從研發(fā)速度上看，它創(chuàng)造了前所未有的紀(jì)錄：輝瑞與BioNTech聯(lián)合研發(fā)的mRNA新冠疫苗Comirnaty，從啟動(dòng)研發(fā)到獲得緊急使用授權(quán)，僅用了不到一年時(shí)間，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過傳統(tǒng)疫苗研發(fā)平均需要8～10年的周期。

其中固然有緊急情況下一路綠燈的影響，但“快”本來就是mRNA疫苗的一大特點(diǎn)。在創(chuàng)新藥研發(fā)“反摩爾定律”下，mRNA技術(shù)快的優(yōu)勢(shì)無疑價(jià)值連城。

在商業(yè)層面，mRNA新冠疫苗更是取得了空前的成功。2021年和2022年，Comirnaty蟬聯(lián)全球暢銷藥物榜首，分別創(chuàng)造營(yíng)收403億美元和378億美元；Moderna的mRNA新冠疫苗Spikevax也連續(xù)保持在全球暢銷藥物前五之列。這兩款疫苗在兩年內(nèi)累計(jì)創(chuàng)收1142億美元，這樣的商業(yè)成績(jī)?cè)卺t(yī)藥行業(yè)歷史上絕無僅有。

然而，潮漲得有多高，退得就有多快。

市場(chǎng)需求急劇萎縮的背景下，BioNTech的2023年總營(yíng)收同比下降84.1%，僅有38.19億歐元，2024年再度下降28%至27.52億歐元；Moderna 2023年總營(yíng)收的降幅也達(dá)到了64.45%，收入降至68.48億美元，2024年更是降至32億美元，還出現(xiàn)36億美元凈虧損，股價(jià)隨之暴跌。

這是全球兩大mRNA新冠疫苗贏家遭遇的情況，那些還沒開始就已經(jīng)結(jié)束的Biotech更是只能用“凄慘”形容。在資本瘋狂涌動(dòng)之時(shí)，中國(guó)大地上先后投身mRNA技術(shù)開發(fā)的Biotech超過25家，其中很多都已經(jīng)“樓塌了”。

斯微生物自宣布引入mRNA技術(shù)研制新冠疫苗之后便迎來了高光時(shí)刻，不僅獲得十幾億元融資，員工規(guī)模更是擴(kuò)張至400—500人，甚至為無經(jīng)驗(yàn)“裸博士”開出百萬年薪。同時(shí)，還建設(shè)了總年產(chǎn)能達(dá)4億-5億劑的天慈工廠和奉賢工廠。

但好景不長(zhǎng)，斯微生物融資即將耗盡之時(shí)，卻未能等來mRNA疫苗在中國(guó)上市。7月底天慈工廠停止運(yùn)行，經(jīng)營(yíng)狀況急轉(zhuǎn)直下，只能被迫轉(zhuǎn)型開展CDMO業(yè)務(wù)。這一年，斯微生物作為被告涉及33個(gè)司法案件，案由涵蓋買賣合同糾紛、服務(wù)合同糾紛、房屋租賃合同糾紛、建設(shè)工程合同糾紛、勞動(dòng)合同糾紛等，上訴人包括試劑供應(yīng)商、儀器供應(yīng)商、臨床CRO、物流公司、房地產(chǎn)公司、前高管等多方。2024年10月，斯微生物開啟破產(chǎn)程序。

沃森生物雖然不是國(guó)內(nèi)mRNA疫苗研發(fā)的先行者，但其嗅覺十分敏銳，早在2020年5月，沃森生物就與艾博生物就共同開發(fā)新冠病毒mRNA疫苗達(dá)成了合作協(xié)議；2022年1月，沃森生物又與藍(lán)鵲生物簽署了關(guān)于新冠病毒變異株mRNA疫苗合作協(xié)議，共同開展新冠病毒變異株mRNA疫苗的產(chǎn)品開發(fā)及商業(yè)化合作。

除了mRNA新冠疫苗，沃森生物還正在與合作方合作研發(fā)帶狀皰疹mRNA疫苗、呼吸道合胞病毒mRNA疫苗、流感病毒mRNA疫苗等，全情押注mRNA疫苗的決心可謂非常堅(jiān)定。

可事與愿違的是，沃森生物在mRNA疫苗研發(fā)上耗費(fèi)了大量人力、物力、財(cái)力，雖然與艾博生物開發(fā)的mRNA新冠疫苗于2022年9月在印尼獲批，與藍(lán)鵲生物合作研發(fā)的針對(duì)新冠變異株mRNA疫苗（OmicronXBB.1.5）于2023年12月在中國(guó)納入緊急使用，但投入產(chǎn)出失衡，這對(duì)其在mRNA領(lǐng)域的持續(xù)發(fā)展造成沉重打擊。

mRNA新冠疫苗從火爆到沉寂，是多種因素共同作用的結(jié)果，人的情緒本就是劇烈波動(dòng)的，這會(huì)進(jìn)一步加劇泡沫的形成。不過，資本的沉淪并不意味著mRNA技術(shù)慘遭放棄，而是讓這項(xiàng)前沿的技術(shù)得到了進(jìn)一步沉淀。

02

第二次崛起

2024年5月31日，對(duì)mRNA技術(shù)的發(fā)展歷程來說，是個(gè)令人激動(dòng)的里程碑日子。

這一天，Moderna宣布其RSV mRNA疫苗mRNA-1345獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。作為新冠疫苗之后，全球首款上市的非新冠mRNA疫苗，該產(chǎn)品的成功意義重大，表明了mRNA技術(shù)并非曇花一現(xiàn)。

更為關(guān)鍵的是，mRNA疫苗正朝著更廣闊的市場(chǎng)進(jìn)發(fā)，不再是傳統(tǒng)的傳染病疫苗，而是更加重磅的癌癥疫苗的星辰大海。

實(shí)際上，早在開發(fā)新冠疫苗之前，包括Moderna、BioNTech在內(nèi)的主流mRNA路線Biotech公司都是將治療性的癌癥疫苗作為各自mRNA技術(shù)的核心推進(jìn)方向。

從研發(fā)進(jìn)展來看，mRNA疫苗已被廣泛嘗試應(yīng)用于包括前列腺癌、急性骨髓白血病、轉(zhuǎn)移黑色素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤等多種類型腫瘤的治療研究。根據(jù)2022年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，mRNA技術(shù)研發(fā)三巨頭Moderna、BioNTech、CureVac分別擁有45、31、14條mRNA疫苗研發(fā)管線，三年過去了，這些數(shù)字只會(huì)多不會(huì)少。

一邊是，BioNTech的黑色素瘤mRNA疫苗BNT111于2021年11月被FDA授予快速通道資格，同年授予孤兒藥認(rèn)定。2024年7月，BioNTech公布BNT111的II期臨床試驗(yàn)積極頂線數(shù)據(jù)，試驗(yàn)達(dá)成主要終點(diǎn)，BNT111與PD-1抑制劑Libtayo（cemiplimab）聯(lián)合療法能夠顯著改善無法切除的晚期黑色素瘤患者的總緩解率（ORR）。

在另一邊，Moderna也不甘示弱，2025年3月，其宣布其與默克公司聯(lián)合研發(fā)的首款針對(duì)黑色素瘤的個(gè)性化mRNA癌癥疫苗mRNA-4157(V940)計(jì)劃于2027年上市，且存在提前上市的可能性，最早或?qū)⒂?025年在部分國(guó)家通過加速審批流程實(shí)現(xiàn)上市。

事實(shí)上，國(guó)內(nèi)藥企以及各大科研機(jī)構(gòu)對(duì)mRNA的研發(fā)，特別是針對(duì)mRNA技術(shù)的基礎(chǔ)研發(fā)并不比這些國(guó)際巨頭少。近期，云頂新耀和康方生物的兩項(xiàng)mRNA癌癥疫苗研發(fā)的最新進(jìn)展，為這個(gè)賽道添了一把新柴。

今年3月6日，云頂新耀宣布，其通過AI輔助研發(fā)的新型mRNA個(gè)性化腫瘤治療性疫苗EVM16已在北大腫瘤醫(yī)院順利完成首例患者給藥。EVM16通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送系統(tǒng)在體內(nèi)進(jìn)行高效的抗原呈遞，激活患者自身的新抗原特異性T細(xì)胞免疫，從而達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞和治療癌癥的目的。

EVM16是AI算法驅(qū)動(dòng)識(shí)別腫瘤新抗原的新型mRNA疫苗，根據(jù)每位患者特有的腫瘤細(xì)胞突變，使用自研的“妙算”腫瘤新抗原AI算法，識(shí)別出具有較高免疫原性的腫瘤新抗原，并設(shè)計(jì)出編碼數(shù)十種腫瘤新抗原的mRNA治療性疫苗。

4月6日，康方生物在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上正式注冊(cè)了一項(xiàng)關(guān)于個(gè)體化mRNA疫苗的IIT（研究者發(fā)起的研究）臨床試驗(yàn)。這項(xiàng)研究旨在評(píng)估m(xù)RNA疫苗單獨(dú)或聯(lián)合PD-1/CTLA-4及PD-1/VEGF雙抗體作為胰腺癌輔助治療的效果。

中國(guó)Biotech的加入，不僅為mRNA療法注入了新的資金和技術(shù)力量，還拓展了其應(yīng)用領(lǐng)域，使得mRNA療法在經(jīng)歷低谷后重新煥發(fā)生機(jī)。治療性癌癥疫苗，這正是mRNA技術(shù)第二次崛起的關(guān)鍵。

03

大多數(shù)人都是錯(cuò)的

在醫(yī)藥研發(fā)的過程當(dāng)中，曾經(jīng)出現(xiàn)過許多偶然的發(fā)現(xiàn)，如耳熟能詳?shù)陌l(fā)現(xiàn)青霉素故事，但更多的是籍籍無名的堅(jiān)守。

mRNA疫苗的發(fā)明者之一卡塔琳·卡里科，也險(xiǎn)些在籍籍無名和挫敗中被淹沒在歷史長(zhǎng)河里。1985年，卡塔琳·卡里科因遲遲沒有研究成果而被匈牙利科學(xué)院生物研究中心解雇；1995年，由于無法申請(qǐng)到項(xiàng)目基金，在賓夕法尼亞工作六年后的卡塔林·卡里科被降職，錯(cuò)失成為該校全職教授的機(jī)會(huì)，對(duì)mRNA技術(shù)的研究眼看就要終止。但因她的堅(jiān)毅，最終成就了偉大的進(jìn)步，mRNA技術(shù)才有了今天的模樣。

在卡塔林·卡里科之前的研究過程中遇到的最大的瓶頸是，不管是天然RNA還是在體外人工合成的RNA，都會(huì)毫無例外地激活人體免疫細(xì)胞的反應(yīng)，從而導(dǎo)致RNA還沒來得及被翻譯成蛋白質(zhì)就降解了。2005年，卡塔林·卡里科發(fā)現(xiàn)對(duì)RNA組成成分之一的尿苷修飾后的mRNA都可逃避免疫傳感器的信號(hào)識(shí)別，從而解決了RNA應(yīng)用研究中最大的難題。這一突破性的研究發(fā)表在了Immunity雜志上，這也標(biāo)志著mRNA療法的誕生。

又經(jīng)過十?dāng)?shù)年的長(zhǎng)跑，mRNA技術(shù)才最終綻放。但綻放之后，又引發(fā)了新的問題。這深刻地反映出技術(shù)演進(jìn)并非線性發(fā)展，而是充滿曲折。一次又一次的大浪淘沙過后，真金才會(huì)出現(xiàn)。

技術(shù)的發(fā)展需要時(shí)間沉淀和大量試驗(yàn)積累，mRNA技術(shù)雖具有前沿性和創(chuàng)新性，但在現(xiàn)階段還無法迅速釋放全部?jī)r(jià)值。在追求技術(shù)突破和商業(yè)利益的過程中，“欲速則不達(dá)”的道理體現(xiàn)得淋漓盡致。

資本在mRNA技術(shù)發(fā)展初期的過度涌入，雖然在一定程度上推動(dòng)了技術(shù)研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展，但也催生了泡沫。當(dāng)市場(chǎng)回歸理性，那些缺乏核心技術(shù)、盲目跟風(fēng)的企業(yè)便被淘汰。太多血淋淋的例子，特別是創(chuàng)新藥行業(yè)，從最初上百個(gè)PD-1/L1管線，到一窩蜂地ADC，再到更加夸張的GLP-1，仍在上演悲歡離合。

但是人們從歷史當(dāng)中學(xué)到的唯一教訓(xùn)是：人們無法從歷史當(dāng)中學(xué)到教訓(xùn)。

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