【導讀】免疫檢查點抑制劑（ICIs）免疫療法在肺癌治療中已展現(xiàn)出良好的療效，但 PD-1/PD-L1 抑制劑的整體有效率僅為 20% 至 30%。因此，需要更有效的聯(lián)合療法。

7月10日，浙江大學研究人員在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeting Cystine Metabolism in the Lung Cancer Environment Enhances the Efficacy of Immune Checkpoint Inhibition”，本研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者腫瘤組織中的胱氨酸和半胱氨酸水平顯著高于相鄰的非腫瘤組織。胱氨酸缺乏會使巨噬細胞極化為 M1 表型，分泌更多的 TNF-α、CXCL9 和 CXCL10。然而，采用無胱氨酸飲食僅能輕微降低體內(nèi)肺癌的發(fā)展。進一步的研究表明，胱氨酸剝奪或依拉司汀介導的轉(zhuǎn)運抑制在體外和體內(nèi)均能增加巨噬細胞中 PD-L1 的表達。將無胱氨酸飲食或 IKE 注射與 PD-L1 抗體治療相結(jié)合，可顯著抑制小鼠皮下腫瘤的生長。機制研究表明，胱氨酸缺乏導致的谷胱甘肽耗竭通過減少其谷胱甘肽化激活巨噬細胞中的 NF-κB。這種效應(yīng)可通過補充谷胱甘肽或使用 NF-κB 抑制劑來逆轉(zhuǎn)。同時，對免疫治療反應(yīng)較好的肺癌患者血清谷胱甘肽水平較低。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向胱氨酸代謝結(jié)合 PD-L1 抑制是一種有前景的治療策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413084

背景知識

01

非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見的組織學亞型，約占所有病例的 80% - 85%。近年來，以 PD-1/PD-L1 抗體為代表的免疫檢查點抑制劑（ICIs）在癌癥治療中的迅速發(fā)展和應(yīng)用，使許多晚期 NSCLC 患者實現(xiàn)了長期生存。多項臨床研究表明，約 20% 的晚期肺癌患者從 ICI 單藥治療或與化療聯(lián)合治療中獲得了長期的臨床獲益。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境（TME）的組成對 ICI 治療的效果有顯著影響。除了異質(zhì)性的腫瘤細胞群，TME 還包括浸潤的免疫細胞、血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、細胞外基質(zhì)以及各種分泌因子。因此，深入探索和理解 TME 對肺癌免疫治療的影響，有助于更精準、更有效地提升免疫治療效果，改善患者預(yù)后。

限制胱氨酸可增強PD-L1阻斷的治療效果

02

由于限制半胱氨酸的攝入可誘導巨噬細胞出現(xiàn)抗腫瘤表型并表達 PD-L1，研究人員接下來研究了在半胱氨酸供應(yīng)不足的情況下，PD-L1 阻斷是否能取得更好的治療效果。單獨使用 CFD 或抗 PD-L1（αPD-L1）治療僅能輕微抑制腫瘤生長并減輕腫瘤重量，但在 CFD 飲食的小鼠中使用αPD-L1 則能顯著減緩腫瘤進展。研究人員還比較了四組小鼠脾臟中 CD4+ T 細胞、CD8+ T 細胞和 NK 細胞的比例，未發(fā)現(xiàn)顯著差異。研究人員發(fā)現(xiàn)，αPD-L1 治療的 CFD 小鼠腫瘤浸潤 CD8? T 細胞的百分比顯著高于 IgG 治療的 CFD 小鼠、αPD-L1 治療的 NCD 小鼠以及 IgG 治療的 NCD 小鼠，這表明存在明顯的協(xié)同效應(yīng)。各組間 CD4? T 細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞和中性粒細胞的百分比相當。

限制半胱氨酸與 PD-L1 抗體療法協(xié)同抑制肺癌進展

為了進一步探究抑制胱氨酸轉(zhuǎn)運是否能使αPD-L1療法更敏感，研究人員對 LLC 小鼠進行了 IKE、αPD-L1 或兩者聯(lián)合治療。與對照組和單藥治療組相比，IKE 與αPD-L1 聯(lián)合治療顯著抑制了腫瘤生長并減輕了腫瘤重量。在 LLC 腫瘤轉(zhuǎn)移模型中，與對照組和單藥治療組相比，用 IKE 加αPD-L1 治療的小鼠肺部腫瘤負荷顯著降低。研究還表明半胱氨酸低微環(huán)境對 PD-L1 單克隆抗體的增強作用主要依賴于巨噬細胞?？傊狙芯拷Y(jié)果表明，低半胱氨酸的腫瘤微環(huán)境有利于 PD-L1 阻斷療法發(fā)揮最佳療效，且這種治療效果依賴于巨噬細胞。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413084

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