近年來，靶向治療已經(jīng)成為晚期非小細胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，肺癌的靶向治療問世已近20年，其中EGFR-TKI，堪稱是“藥王之王”。

與歐美人種不同的是，亞裔人群EGFR突變率高，有更多機會使用靶向治療。全球約35%非小細胞肺癌患者由EGFR突變引起，而亞洲人群基本超過40%，比如中國非小細胞癌患者EGFR基因突變率約為50%。也正因此，EGFR-TKI被稱之為上帝送給亞洲人的“禮物”。

一個基因會有多種不同類型的突變，EGFR突變也不例外，其中突變最高的EGFR外顯子19缺失和L858R突變較為典型，加起來可達90%，其他的罕見突變約占10%左右。

而EGFR外顯子20插入突變（EGFR ex20in）就屬于罕見突變范疇，占EGFR突變的4%~12％，僅次于上述兩大突變的EGFR突變“第三大突變”。值得一提的是，大約10%的攜帶EGFR ex20in非小細胞肺癌患者通常對EGFR-TKI具有更高的耐藥性。這使得這一患者群體幾乎沒有有效的治療選擇。近兩年，針對這一罕見靶點的國內(nèi)外新藥層出不窮，給各位癌友們帶來了新的生存希望！

精準(zhǔn)檢測：耐藥后管理的第一步

確診耐藥的第一步是精準(zhǔn)檢測。目前臨床推薦的主要方法包括：

二次活檢：仍然是金標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)先獲取組織樣本進行檢測，不僅能分析基因變異，還能發(fā)現(xiàn)組織學(xué)轉(zhuǎn)化。但受腫瘤位置和患者身體狀況限制。

液體活檢：通過血液檢測循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)，無創(chuàng)、可動態(tài)監(jiān)測，但其陰性結(jié)果需謹慎解讀，僅能揭示60%~70%的耐藥機制。

新一代基因測序(NGS) ：推薦同時檢測組織和血液樣本，覆蓋點突變、拷貝數(shù)變異和融合基因，全面揭示耐藥機制。

考慮經(jīng)濟因素的患者可以重點檢測指南推薦的靶點。但是隨著基因檢測技術(shù)的進步和成本的下降，國際醫(yī)學(xué)專家更加強調(diào)肺癌患者做更多的基因檢測，最好一次性做癌癥全基因檢測幫助患者獲得更全面的治療信息。

突破性靶向藥物開啟治療新時代

疾病控制率達100%！舒沃替尼為EGFR耐藥患者帶來新治療選擇

Sunvozertinib（舒沃替尼，DZD9008）是由我國自主研發(fā)的新型選擇性、不可逆的EGFR/HER2抑制劑。據(jù)悉，這款藥物對約 30 種 EGFR 外顯子 20 插入亞型，無論突變位置如何，都具有抗腫瘤活性！

舒沃替尼成功獲得美國FDA批準(zhǔn)，其背后依托的是一套由中國延伸至全球、循序推進且經(jīng)過層層驗證的臨床研究體系。

在中國，注冊臨床研究——“悟空6”的成功為舒沃替尼的國內(nèi)上市奠定了堅實基礎(chǔ)。該研究結(jié)果顯示：在含鉑化療經(jīng)治的患者中，舒沃替尼展現(xiàn)出61%的客觀緩解率（ORR）和88%的疾病控制率（DCR），超過90%的患者實現(xiàn)腫瘤靶病灶縮小。

2023年8月23日，國家藥品監(jiān)督管理局傳來喜訊！迪哲（江蘇）醫(yī)藥股份有限公司申報的1類創(chuàng)新藥舒沃替尼片（商品名：舒沃哲）獲批上市。該藥適用于既往經(jīng)含鉑化療治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，或不耐受含鉑化療，并且經(jīng)檢測確認存在表皮生長因子受體（EGFR）20號外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）的成人患者，成為首款針對EGFR exon20ins突變型晚期 NSCLC的國創(chuàng)新藥。

截圖源自官網(wǎng)

值得一提的是，舒沃替尼憑借卓越的療效和安全性成為肺癌領(lǐng)域首個且目前唯一獲中、美獲批上市的國創(chuàng)1類新藥。

隨著2024年醫(yī)保目錄談判/競價結(jié)果的公布，多款靶向藥物進入目錄，其中備受患者和業(yè)界關(guān)注的舒沃替尼赫然在列。作為治療EGFR ex20ins NSCLC的“獨苗”創(chuàng)新藥，首次被納入，并已于2025年1月1日正式實施，極大地提升患者用藥可及性。

舒沃替尼除了針對EGFR20ins有卓越效果，既往研究表明，其單藥治療EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。臨床前研究顯示，EGFR-TKI與VEGF抑制劑聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。安羅替尼是一款具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長作用的TKI。2025年歐洲肺癌大會（ELCC）上，舒沃替尼公布與安羅替尼聯(lián)合治療EGFR-TKI耐藥NSCLC的2期臨床數(shù)據(jù)，非常鼓舞人心！

目前媒體報道的信息顯示，這項研究計劃招募45例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI治療失敗的EGFR敏感突變患者。截至2024年12月25日，舒沃替尼片聯(lián)合安羅替尼治療EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC，展現(xiàn)出良好的抗腫瘤療效和安全性：

• 在12例完成首次評估的患者中，客觀緩解率（ORR）為33.3%，疾病控制率（DCR）達100%；
• 耐受性良好，安全性導(dǎo)入期未發(fā)生劑量限制性毒性（DLT）事件，臨床易管理。

目前全球針對EGFR ex20ins突變及其他EGFR相關(guān)突變的眾多新藥研發(fā)正在如火如荼地進行當(dāng)中，如伏美替尼、NIP142、plb1004、舒沃替尼、HSK40118、SYS6010、DZD6008、A303等等！

想要參加的患者可提交病理報告、治療經(jīng)歷、出院小結(jié)等資料至無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）初步評估病情。

肺癌領(lǐng)域創(chuàng)新突圍！全球雙抗ADC iza-bren治療EGFR突變患者療效驚艷！

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）被譽為“生物導(dǎo)彈”，由靶向抗體、細胞毒素和連接子三部分組成。這類藥物不依賴特定耐藥機制，為復(fù)雜耐藥情況提供了新選擇。

2025年ASCO年會上，當(dāng)中國團隊公布全球首個EGFR/HER3雙抗ADC藥物iza-bren（BL-B01D1）在肺癌治療中的突破性數(shù)據(jù)時，會場響起熱烈掌聲——69.2%的客觀緩解率在曾被認為“無藥可治”的EGFR外顯子20插入突變患者中實現(xiàn)，專家驚嘆“這是改變臨床實踐的時刻”。

該研究共納入83例患者，包括攜帶EGFR20外顯子插入突變/非經(jīng)典EGFR突變、HER2突變、KRAS/BRAF/MET 突變、ALK/ROS1/RET/NTRK 融合的患者分別為 14 例、19 例、26 例和 24 例。

研究結(jié)果顯示，iza-bren顯示出極具前景的抗腫瘤活性，整體客觀緩解率（ORR）達46.2%，確認ORR為39.7%，疾病控制率（DCR） 85.9%，中位無進展生存期（PFS）為7個月，中位緩解持續(xù)時間和中位總生存期均未達到。

此外，研究表明 iza-bren 在經(jīng)治經(jīng)典 EGFR 突變外驅(qū)動基因變異 NSCLC 患者中具有較好的抗腫瘤活性和生存獲益，特別是EGFR20外顯子插入突變/非經(jīng)典 EGFR 突變患者中，ORR高達69.2%，中位 PFS 達到 10.5 個月，結(jié)果令人振奮。

圖為所有患者初步療效

閃耀國際！Zipalertinib在EGFR ex20ins NSCLC治療中初見成效

一個基因會有多種不同類型的突變，EGFR突變也不例外，其中突變最高的EGFR外顯子19缺失和L858R突變較為典型，加起來可達90%，其他的罕見突變約占10%左右，其中EGFR外顯子20插入突變（EGFR ex20ins）就屬于罕見突變范疇。

Zipalertinib（齊帕勒替尼，研發(fā)代號：CLN-081, TAS6417）是一種新型EGFR TKI，在一項針對鉑類化療（plt-chemo）后進展的晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR ex20ins突變NSCLC患者進行的1/2a期研究中顯示出良好的臨床活性和可控的安全性。

截止到2024年12月10日，在所有接受治療的患者中，Zipalertinib顯示出確認的客觀緩解率 (cORR) 為35.2% ，中位緩解持續(xù)時間 (mDoR) 為8.8個月，中位無進展生存期 (mPFS) 為9.5個月。

在所有腦轉(zhuǎn)移的患者中，全身的cORR為30.9%。不良反應(yīng)多為1~2級，安全可控，這為患者提供了新的治療選擇。

瞄準(zhǔn)EGFR/HER2 exon20ins突變，中國藥研研發(fā)抗癌創(chuàng)新藥NIP142橫空出世！

NIP142是中國藥研研發(fā)并具有全球自主知識產(chǎn)權(quán)的I類小分子創(chuàng)新藥，通過抑制EGFR或HER2 exon20ins突變體活性，阻斷下游信號通路活化，進而達到抑制腫瘤增長的目的。在已完成的一系列非臨床研究中，NIP142作為強效、高選擇性EGFR/HER2 exon20ins抑制劑，對多種移植瘤模型表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性，且耐受性良好。與同機制藥物EXKIVITY（通用名：Mobocertinib，代號：TAK-788）相比，NIP142具有更優(yōu)的藥代動力學(xué)性質(zhì)，以及更大的安全窗口，有潛力成為EGFR/HER2 exon20ins突變NSCLC新的治療選擇。

NIP142作為中國藥研首個獲批臨床試驗的抗腫瘤創(chuàng)新藥，是中國藥研抗腫瘤研發(fā)管線建設(shè)的重要里程碑。

疾病控制率100%！近80%肺癌患者腫瘤縮小！伏美替尼征服EGFR ex20ins突變！

甲磺酸伏美替尼是我國自主研發(fā)的 1 類新藥，為新型的第三代不可逆、選擇性的 EGFR-TKI 靶向藥。其具有“雙活性、雙入腦、高選擇和代謝佳”的優(yōu)異臨床療效，腦轉(zhuǎn)強效的同時，安全性好且治療窗寬。

2023年10月30日，伏美替尼獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予突破性療法認定，用于治療先前未接受過治療、局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌且伴有表皮生長因子受體（EGFR）外顯子20號插入突變患者。2024年1月8日，國家藥品監(jiān)督管理藥品審評中心（CDE） 官網(wǎng)公示，甲磺酸伏美替尼片新適應(yīng)癥納入擬突破性治療品種。這意味著初治EGFR 20外顯子插入突變非小細胞肺癌患者將有靶向藥可供選擇。

2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)（ESMO）年會上，研究人員報道了伏美替尼（240 mg）用于治療EGFR ex20ins突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的 Ⅰb 期試驗結(jié)。結(jié)果顯示，接受一線治療的10例患者均出現(xiàn)不同程度的腫瘤靶病灶縮小，中位縮瘤幅度-51.8%，疾病控制率達100%，客觀緩解率為60%（6/10）。

2023年世界肺癌大會上（WCLC）上，我國學(xué)者匯報了該研究更新的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，在初治患者（240 mg）中，確認的客觀緩解率（ORR）為 78.6%，疾病控制率高達100%；在既往治療的患者中，240 mg 和 160 mg 劑量均有效，客觀緩解率分別為 46.2% 和 38.5%。相信不久的將來，伏美替尼能夠給EGFR ex20ins的非小細胞肺癌患者帶來更多生存獲益！

2023WCLC大會FAVOUR研究結(jié)果

EGFR罕見突變肺癌患者新選擇！國研新藥安達替尼初露鋒芒！

PLB1004（安達替尼）是中國原研、具有全球知識產(chǎn)權(quán)的EGFR小分子抑制劑，可強效且不可逆地靶向外顯子 20 插入突變，還可強效靶向經(jīng)典 EGFR 突變 ExDel19、L858R 和 T790M，且對野生型 EGFR 具有高度選擇性。

2023年AACR年會上發(fā)布的研究結(jié)果中，所有劑量組共有38名受試者出現(xiàn)EGFR-Ex20ins突變，其中 29 名受試者劑量≥ 160 mg QD，有26人至少完成了1次腫瘤評估，確認客觀緩解率為57.7%（15/26），疾病控制率（DCR）為100%（26/26），40%患者的應(yīng)答持續(xù)時間超過6個月。

在8例基線有腦轉(zhuǎn)移的受試者中，3例達到部分緩解（PR），顱內(nèi)客觀緩解率達到37.5%。

1例EGFR ex20ins患者接受320mg QD劑量治療后，首次腫瘤評估時腦病灶較基線縮小5mm。

腦轉(zhuǎn)移患者典型病例

從“無藥可用”到“有藥可選”，再到“優(yōu)中選優(yōu)”，EGFR ex20ins突變非小細胞肺癌的治療革命正在深刻改變臨床實踐。隨著莫博賽替尼、埃萬妥單抗、舒沃替尼等創(chuàng)新藥物的涌現(xiàn)，這一曾被忽視的罕見靶點正成為精準(zhǔn)腫瘤學(xué)成功的新典范。

未來，隨著檢測技術(shù)的普及、藥物可及性的提高和聯(lián)合策略的優(yōu)化，相信更多EGFR ex20ins患者將獲得長期高質(zhì)量生存的機會。肺癌精準(zhǔn)治療的最后一塊拼圖，正在被完整嵌入。

本文為無癌家園原創(chuàng)