9月下旬，澤璟制藥的注射用ZG006（一款靶向CD3/DLL3/DLL3的三特異性抗體）登記啟動III期臨床研究，用于治療復發(fā)性小細胞肺癌——由此ZG006成為全球首個進入III期的腫瘤三抗。

前后腳，一場震動行業(yè)的收購案落定：丹麥Genmab以約80億美元將荷蘭公司Merus收入囊中，交易金額刷新了歐洲生物科技領(lǐng)域的高額收購紀錄。

被收購的Merus，除了頗受關(guān)注的雙抗在研管線，賦予其想象空間的還有公司專有的三抗平臺Triclonics?。一年半前，正是這一平臺幫助Merus斬獲與吉利德總額超15億美金的合作。

幾家公司以截然不同的方式，將“三特異性抗體”這一前沿技術(shù)再度推向了行業(yè)聚光燈下。

憑借多一個靶點結(jié)合位點的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢，三抗旨在實現(xiàn)更強的靶向特異性、更優(yōu)的臨床療效與更低的脫靶毒性，從而被視為下一代免疫療法的重點方向。

不僅國內(nèi)外企業(yè)都在積極參與研發(fā)，全球在研項目突破百個，艾伯維、默沙東等跨國巨頭更在近年來以數(shù)十億美元的密集交易為其潛力“投票”，一場關(guān)于未來治療格局的新角逐正在進行。

一個核心問題隨之浮現(xiàn)：在雙抗成功開辟的道路上，能夠同時靶向三個靶點的三抗，是簡單的技術(shù)疊加，還是足以復制甚至超越前者的范式革命？

當康方生物憑借AK104和AK112兩款雙抗藥物的貢獻，從市值不足100億港元的“小透明”成長為突破1000億港元的“小巨頭”，未來，三抗企業(yè)又能否復制康方生物的“神話”？

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01

三抗站上新風口

單抗藥物因其特異性強、靶向性高和毒副作用小等特點，已在腫瘤、自身性免疫疾病等領(lǐng)域廣泛應用。

但是，由于疾病的復雜性，例如在腫瘤治療領(lǐng)域，由于免疫抑制性微環(huán)境及腫瘤免疫逃逸機制的復雜性，這種針對單一靶點的藥物往往難以達到理想的治療效果，臨床上表現(xiàn)為響應率不高，獲益群體比較有限。

雙抗藥物應運而生，為治療提供了新途徑。目前全球已有多款雙抗藥物獲批上市，適應癥主要集中在腫瘤領(lǐng)域。

然而，作為“敵人”的癌細胞不會坐以待斃，其在治療過程中往往會展現(xiàn)出狡猾本性，改變表面抗原的表達模式，避開雙抗的識別，并主動構(gòu)建各種“防御工事”來抵抗免疫系統(tǒng)的攻擊。

因此，科學家開始深入思考：能否設(shè)計出更加智能和堅固的"橋梁"，讓它不僅能夠同時識別敵人的多種偽裝，還能夠招募不同類型的友軍，形成更加全面和持久的包圍攻勢？

在此驅(qū)動下，可以同時靶向三種不同的靶抗原或標志物的三抗，成為下一代免疫療法研發(fā)的核心焦點。

與雙抗相比，三抗還能夠與腫瘤細胞或免疫細胞表面的另一個靶點相結(jié)合，或橋接免疫細胞并阻斷雙信號通路等作用，更有利于將藥物或免疫細胞重定向至腫瘤部位，增強結(jié)合特異性，提高靶向性，降低脫靶毒性，從而提升抗腫瘤能力。

以澤璟制藥開發(fā)的ZG006為例，結(jié)合兩個不同表位的DLL3，通過靶向DLL3和CD3將腫瘤細胞和T細胞結(jié)合，用于T細胞介導的腫瘤細胞殺傷，對于DLL3不同表達量的腫瘤細胞均有較好的殺傷效果。

近十年來，三抗從概念驗證快速步入臨床研究，已有多家生物醫(yī)藥企業(yè)布局。不完全數(shù)據(jù)統(tǒng)計，在研三抗產(chǎn)品已突破100個，大多數(shù)項目處于臨床早期階段，適應癥主要集中在腫瘤和眼科疾病，尤其是腫瘤領(lǐng)域。

來源：藥智數(shù)據(jù)

作用靶點上，在研三抗作用靶點比較多樣，主要集中在CD3、PD-L1、BCMA、VEGF等，其中CD3靶點最熱門。從靶點組合來看，GPRC5D/BCMA/CD3、PD-L1/VEGF/TGF-β相對熱門，且在研藥物進展較快。

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02

BD交易潛力初現(xiàn)

雖然目前未有三抗獲批上市，但其潛力已引發(fā)國內(nèi)外藥企關(guān)注，并促使達成多項交易，不乏MNC的身影。

2025年，艾伯維先后就有兩筆出手：先是1月，以10.55億美元引進先聲藥業(yè)GPRC5D/BCMA/CD3三抗SIM0500；緊接著半年后的7月，豪擲將近20億美金，拿下IGI主要資產(chǎn)CD3/CD38/BCMA三抗TCE ISB 2001，在北美、歐洲、日本和大中華區(qū)開發(fā)、制造和商業(yè)化的獨家權(quán)利。

連續(xù)引進兩款TCE三抗產(chǎn)品，可見艾伯維對多特異性抗體藥物的態(tài)度改變以及行業(yè)技術(shù)迭代加速的信號。其首席執(zhí)行官Rob Michael也曾在6月高盛的一次活動上表示，將多特異性抗體作為公司腫瘤領(lǐng)域交易的重點。

相比艾伯維通過BD引進潛力重磅品種，補足其在血液瘤領(lǐng)域的優(yōu)勢，默沙東的收購要來得更早且更加猛烈。

2024年5月，默沙東將以13億美元的前期付款和高達17億美元的未來里程碑付款收購EyeBio公司。 EyeBio的先導候選藥物Restoret（EYE103）是一種在研的、潛在的“first-in-class”的四價、三特異性Wnt抗體，旨在解決視網(wǎng)膜疾病患者未滿足的醫(yī)療需求。Restoret通過玻璃體內(nèi)注射給藥，旨在通過激動Wnt途徑消除視網(wǎng)膜血管疾病中的滲漏，恢復和維持血-視網(wǎng)膜屏障（BRB）。

在這之前，2024年1月，默沙東還以約6.8億美元收購了Harpoon Therapeutics，后者的核心管線HPN328（MK-6070）為一款DLL3/CD3/Albumin三特異性抗體。7個月后，第一三共和默沙東宣布將共同開發(fā)及商業(yè)化MK-6070，默沙東僅保留了日本權(quán)益。

當然，近兩年，出手三抗的MNC除了艾伯維、默沙東，還有吉利德、GSK、輝瑞。

吉利德于2024年3月與Merus達成一項研究合作許可協(xié)議，共同開發(fā)靶向新型雙重腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的三抗；GSK在同年10月和恩沐生物達成合作，以3億美元的首付款從恩沐生物收購CMG1A46；輝瑞則緊隨其后，在11月與天廣實達成GPRC5D/BCMA/CD3三抗MBS314共同開發(fā)合作。

還值得注意的是，去年11月，維立志博與風險投資公司Aditum Bio達成了NewCo交易，基于維立志博全球首創(chuàng)CD19xBCMAxCD3三抗TCE抗體LBL-051成立新藥研發(fā)公司Oblenio Bio，并達成了獨家選擇權(quán)及許可協(xié)議。

Aditum為Oblenio提供資金，雙方合作推進LBL-051進入臨床，Oblenio擁有全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化LBL-051的獨家選擇權(quán)和許可，維立志博則獲得3500萬美元的首付款和近期付款，在達成開發(fā)、監(jiān)管注冊、銷售里程碑事件后，維立志博還將有權(quán)獲得最高達5.79億美元的總交易額款項，以及未來產(chǎn)品的銷售分成。此外，維立志博還將有權(quán)獲得Oblenio的股權(quán)。

可以看到，在海外巨頭這一輪轟轟烈烈的”掃貨“中，恩沐生物、先聲藥業(yè)、天廣實、維立志博的三抗產(chǎn)品，憑借其差異化的優(yōu)勢受到青睞，成功出海。

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03

下一個BD爆點？

除了以上交易涉及的產(chǎn)品，隨著PD-1/VEGF的靶點組合已在臨床上得到驗證，且擁有超越PD-1的潛力，針對PD-1/VEGF靶點組合延伸出來的三抗靶點，有望成為引爆市場的下一個風口。

根據(jù)開源證券的統(tǒng)計，截至2025年8月8日，全球共有32款處于臨床及臨床前PD-(L)1三抗（項目狀態(tài)積極），其中16款為PD-(L)1/VEGF三抗藥物。

從迭代邏輯來看，現(xiàn)有的PD-(L)1/VEGF雙抗PFS獲益顯著，但總生存期獲益仍需進一步明確。而三抗的升級，正是希望在這一方面做更多努力。

目前全球藥企的核心思路，是疊加一些已經(jīng)被驗證，或者機制相對清晰的靶點，因而在多種PD-(L)1/VEGF三抗中，PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗及PD-(L)1/VEGF/CTLA-4三抗是最早進入臨床階段的兩類多抗。

例如華東醫(yī)藥DR30206，臨床前數(shù)據(jù)顯示，在肺癌小鼠模型中，高劑量（25mg/kg）DR30206 比低劑量腫瘤抑制效果更佳，且DR30206 所有劑量組均比Atezolizumab(5mg/kg)聯(lián)合或不聯(lián)合Bevacizumab（5mg/kg）組治療效果更顯著。

R30206已在中國開展兩項臨床，分別為DR30206單藥（1mg/kg~30mg/kg Q2W/Q3W）治療多種實體瘤及DR30206（15/20mg/kg Q2W、30mg/kg Q3W）聯(lián)合化療一/二線治療胃癌、食管腺癌和結(jié)直腸癌。

還有基石藥業(yè)CS2009，已于2024年12月開展中國/澳大利亞首個I/II臨床試驗，預計年底前入組超100例患者。截至基石藥業(yè)公告日，CS2009 在所有已評估的劑量水平上展現(xiàn)出良好的耐受性，并且已在低劑量組的“冷腫瘤”及PD-(L)1 經(jīng)治患者中觀察到抗腫瘤活性。

除了上述產(chǎn)品，PD-(L)1/VEGF 雙抗和 PD-(L)1/IL-2 雙抗的顯著進展驗證了 PD-(L)1 與 VEGF和 IL-2 的療效協(xié)同性，作為將這兩個具有明確協(xié)同效應的靶點同時整合的三抗藥物，PD-(L)1/VEGF/IL-2 也頗受關(guān)注，目前僅有一款（上海誼眾）處于臨床前階段。

上海誼眾YXC-001有望于2025年內(nèi)完成國內(nèi)與國際的IND同步申報。YXC-001臨床前初步藥效試驗顯示，該多功能抗體能夠多靶點協(xié)同發(fā)揮作用，對比帕博利珠單抗等單抗及雙抗類藥物，具有抑制腫瘤優(yōu)勢。

幾款重點產(chǎn)品，誰能率先在臨床端帶來新突破，并刷新國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海記錄？拭目以待。

—結(jié)語—

整體來看，三抗的發(fā)展仍處于相對早期，研發(fā)并不容易，靶點疊加并不直接等同于效果提高，也絕不是簡單的排列組合，復雜性遠超預期。

有人如是比喻：如果把傳統(tǒng)單抗比作制造一把簡單而可靠的工具，那么三抗就像是要制造一臺能夠同時執(zhí)行三種不同任務的精密設(shè)備——這種復雜性的提升帶來了前所未有的技術(shù)挑戰(zhàn)。

三抗的征途，也絕非簡單復制雙抗的路徑。

它以其內(nèi)在的復雜性與靈活性，呈現(xiàn)出三大趨勢：縱向的技術(shù)迭代，向著四特異性抗體等更復雜形式演進；橫向的適應癥擴展，從腫瘤邁向自免、感染等更廣闊疾病領(lǐng)域；以及深度的聯(lián)合療法探索（如三抗+ADC），旨在構(gòu)建協(xié)同作戰(zhàn)的“組合拳”。

當科學的探索從“能否實現(xiàn)”邁向“如何整合”，三抗的故事，才真正進入了最激動人心的章節(jié)。

參考資料：

1.SinoTalk津津樂道，《起風了 三抗江湖》

2.博藥，《從“雙”到“三”：多特異抗體的進化與未來》

3.藥事縱橫，《全球首個三抗藥物進入三期，盤點國產(chǎn)三抗進度》

4.藥智網(wǎng)，《巨頭加碼，三抗成為“新風口”》

5.SAIMed賽麥德咨詢，《三抗：藥物研發(fā)新風口，企業(yè)合作頻發(fā)》

6.氨基觀察，《PD-(L)1/VEGF三抗越來越熱鬧了》

7.開源證券，《二代 IO 升級迭代，PD-1/VEGF 三抗加速推進》

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