合成生物學(xué)因其革命式、顛覆式的創(chuàng)新潛力，被譽(yù)為“第三次生物科學(xué)革命”，是世界各國(guó)必爭(zhēng)的科技前沿陣地和國(guó)家戰(zhàn)略高地。合成生物產(chǎn)業(yè)體系中，DNA合成技術(shù)是關(guān)鍵底層技術(shù)，其發(fā)展水平直接決定了整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈的研發(fā)效率與產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。因此，實(shí)現(xiàn)高通量、高保真、低成本的DNA合成，對(duì)布局“萬(wàn)億”級(jí)的生物經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域，具有不可或缺的底層支撐作用。

自2011年起，華大的合成生物學(xué)團(tuán)隊(duì)就深度參與了被譽(yù)為合成生物學(xué)重要里程碑的“酵母基因組合成國(guó)際計(jì)劃（Sc2.0）”，并圍繞高通量DNA合成技術(shù)和裝備、DNA存儲(chǔ)、合成生物產(chǎn)業(yè)等領(lǐng)域不斷取得突破，目前累計(jì)發(fā)表論文61篇，其中

Science

Nature

Cell

01

源頭創(chuàng)新，自主研發(fā)DNA合成技術(shù)與裝備

在合成生物產(chǎn)業(yè)上游，高通量DNA合成儀器作為“合成生物學(xué)的工業(yè)母機(jī)”，是實(shí)現(xiàn)規(guī)?；⒆詣?dòng)化基因合成的核心裝備。長(zhǎng)期以來(lái)，以英美為首的發(fā)達(dá)國(guó)家壟斷了DNA合成主流技術(shù)發(fā)展。國(guó)內(nèi)DNA合成技術(shù)與裝備主要通過(guò)模仿國(guó)外技術(shù)原理實(shí)現(xiàn)儀器研制，且難以適配大規(guī)?；蚪M合成等下游應(yīng)用場(chǎng)景。

針對(duì)上述瓶頸，華大從原理層面另辟蹊徑，開發(fā)基于微芯片分選原理的高通量DNA合成技術(shù)（mMPS），創(chuàng)新性提出了“識(shí)別-分選-合成-匯聚”的控制策略，并完成了自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)高通量DNA合成裝備的開發(fā)與驗(yàn)證，將高通量合成下的寡核產(chǎn)物產(chǎn)率大幅提升至nmol水平，領(lǐng)先世界水平4-6個(gè)數(shù)量級(jí)，標(biāo)志著我國(guó)在合成生物學(xué)領(lǐng)域關(guān)鍵“卡脖子”技術(shù)的重要突破。

Nature Biotechnology

02

構(gòu)建自主可控的自動(dòng)化、規(guī)模化平臺(tái)

合成生物產(chǎn)業(yè)中游，通過(guò)依托DNA合成裝備搭建技術(shù)平臺(tái)，為基因合成、文庫(kù)構(gòu)建、引物合成等提供關(guān)鍵支撐服務(wù)。基于自主研發(fā)的mMPS技術(shù)，華大成功構(gòu)建了國(guó)內(nèi)首個(gè)核心工具自主可控的高通量DNA合成公共平臺(tái)。

該平臺(tái)集成智能化設(shè)計(jì)軟件與自動(dòng)化工作站系統(tǒng)，具備年合成通量超百億堿基的規(guī)?；芰Γ瑢?shí)現(xiàn)了從引物合成到長(zhǎng)片段基因組裝的全流程無(wú)人值守運(yùn)行。平臺(tái)在合成通量、精度與成本控制等方面實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)性突破，標(biāo)志著自主DNA合成技術(shù)完成從“實(shí)驗(yàn)室原理驗(yàn)證”到“工業(yè)級(jí)穩(wěn)定輸出”的重要跨越。

03

原創(chuàng)技術(shù)支撐，助力科學(xué)前沿突破

目前，該技術(shù)不僅為合成生物學(xué)在生命探索、疾病干預(yù)及數(shù)據(jù)存儲(chǔ)等方向的基礎(chǔ)研究提供了核心支撐，也為其后續(xù)的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化與應(yīng)用奠定了關(guān)鍵科學(xué)基礎(chǔ)。

酵母基因組設(shè)計(jì)合成及應(yīng)用

在酵母基因組設(shè)計(jì)合成領(lǐng)域，華大聯(lián)合合作單位共同承擔(dān)了Sc2.0計(jì)劃中釀酒酵母二號(hào)、七號(hào)、十三號(hào)染色體的從頭設(shè)計(jì)合成，共計(jì)完成總合成量的25%，約合300萬(wàn)堿基的合成工作，實(shí)現(xiàn)了Mb級(jí)別染色體的定制化和高效構(gòu)建。相關(guān)成果在Science等雜志以專輯封面形式發(fā)表，并曾入選“2017年中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展”。該項(xiàng)目使我國(guó)成為繼美國(guó)之后第二個(gè)掌握真核生物基因組設(shè)計(jì)構(gòu)建能力的國(guó)家。

Science

Cell

Cell Genomics

在疾病機(jī)制研究方面，華大團(tuán)隊(duì)以人工合成的釀酒酵母七號(hào)染色體為基礎(chǔ)，構(gòu)建了非整倍體疾病模型，并通過(guò)高通量篩選技術(shù)，系統(tǒng)鑒定了導(dǎo)致非整倍體表型的關(guān)鍵基因靶點(diǎn)。該研究有望為非整倍體疾病致病機(jī)制的解析以及相關(guān)藥物篩選提供新的平臺(tái)和策略。

Cell Genomics

在探索衰老機(jī)制方面，基于人工釀酒酵母十三號(hào)染色體構(gòu)建了一種新型的酵母衰老研究模型。利用該模型，研究團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了對(duì)長(zhǎng)壽相關(guān)基因靶點(diǎn)的快速挖掘與系統(tǒng)性鑒定，為揭示衰老機(jī)制及開發(fā)延緩衰老的策略提供了全新的研究范式與方法支撐。

Nature Communications

在生物制造、生物安全防控的應(yīng)用方面，華大團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地引入基因密碼子拓展技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)合成酵母SCRaMbLE系統(tǒng)的精確控制?；诖思夹g(shù)，成功開發(fā)出多款高性能酵母菌株，在風(fēng)味物質(zhì)、食品添加劑及特種啤酒等高價(jià)值產(chǎn)品的生產(chǎn)中展現(xiàn)出卓越的應(yīng)用前景。

此外，華大首次在釀酒酵母中建立了基于非天然氨基酸的生物安全防控系統(tǒng)，能有效防范核心工業(yè)菌株被竊取，為生物制造行業(yè)的生物安全保障與健康發(fā)展提供了創(chuàng)新解決方案。

Nature Communications

揭示蛋白質(zhì)穩(wěn)定性與疾病的關(guān)聯(lián)

在mMPS技術(shù)的支持下，華大與西班牙巴塞羅那基因組調(diào)控中心合作，成功構(gòu)建了涵蓋超過(guò)120萬(wàn)種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域突變體的深度飽和掃描突變文庫(kù)，是迄今規(guī)模最大的人類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域變體資源庫(kù)。該文庫(kù)有望成為基礎(chǔ)科學(xué)研究、臨床遺傳學(xué)及藥物研發(fā)領(lǐng)域的重要工具，助力人類基因組的精確注釋，推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

Nature

助力DNA信息存儲(chǔ)領(lǐng)域突破

目前，DNA存儲(chǔ)技術(shù)憑借其高存儲(chǔ)密度、低維護(hù)成本和長(zhǎng)存儲(chǔ)壽命等優(yōu)勢(shì)，已成為最有潛力應(yīng)對(duì)當(dāng)前數(shù)據(jù)爆炸時(shí)代存儲(chǔ)挑戰(zhàn)的顛覆性技術(shù)。

華大圍繞DNA存儲(chǔ)“編-寫-存-讀-用”全技術(shù)鏈條進(jìn)行研究布局，持續(xù)形成原理技術(shù)突破，開發(fā)了高密度、高可靠性的“陰陽(yáng)碼”編解碼方法，在保證高信息密度的同時(shí)實(shí)現(xiàn)了上下游技術(shù)的適配，并將數(shù)據(jù)恢復(fù)水平提升了兩個(gè)數(shù)量級(jí)。

Nature Computational Science

04

建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)體系，推動(dòng)產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用

標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)與質(zhì)量保障

為確保產(chǎn)業(yè)化輸出的質(zhì)量與可靠性，華大建立了完整的DNA合成標(biāo)準(zhǔn)體系，嚴(yán)格執(zhí)行產(chǎn)品全生命周期質(zhì)量管理。同時(shí)，華大積極發(fā)揮產(chǎn)業(yè)引領(lǐng)作用，，系統(tǒng)推進(jìn)合成生物標(biāo)準(zhǔn)化工作，并積極參與及19項(xiàng)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定，從源頭引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)規(guī)范，奠定了其作為合成生物學(xué)“工業(yè)母機(jī)”的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

多領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)化成果

憑借平臺(tái)在通量、成本與質(zhì)量上的綜合優(yōu)勢(shì)，華大成功將核心技術(shù)能力轉(zhuǎn)化為市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，在多個(gè)高價(jià)值領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了商業(yè)閉環(huán)。具體成果體現(xiàn)在：

• 診斷與育種：作為核心原料供應(yīng)商，為臨床IVD、司法鑒定與農(nóng)業(yè)育種領(lǐng)域提供高性能探針，成功交付產(chǎn)前親子鑒定Panel、司法個(gè)體鑒定Panel、大豆15k育種分型等產(chǎn)品，性能指標(biāo)獲得市場(chǎng)認(rèn)可。
  

• 測(cè)序產(chǎn)業(yè)鏈支撐：作為上游關(guān)鍵環(huán)節(jié)，年穩(wěn)定交付300萬(wàn)OD高純度引物與建庫(kù)接頭，有力保障了全球高通量測(cè)序產(chǎn)業(yè)的穩(wěn)定運(yùn)行與數(shù)據(jù)質(zhì)量。
  

• 基因合成服務(wù)：提供從3kb快速交付到復(fù)雜序列的合成服務(wù)，成為工業(yè)菌株開發(fā)與基礎(chǔ)科研的可靠合作伙伴。

未來(lái)，華大將堅(jiān)持以“讀寫存”自主平臺(tái)為核心，持續(xù)推動(dòng)DNA合成技術(shù)向更高通量、更低成本、更強(qiáng)智能化方向演進(jìn)，深度融合人工智能與自動(dòng)化系統(tǒng)，賦能“設(shè)計(jì)-合成-測(cè)試-學(xué)習(xí)”的創(chuàng)新閉環(huán)。

同時(shí)，華大也將致力于把合成生物學(xué)工具能力轉(zhuǎn)化為在生物醫(yī)藥、綠色能源、農(nóng)業(yè)育種、DNA信息存儲(chǔ)等領(lǐng)域的系統(tǒng)性解決方案，推動(dòng)生物制造成為新質(zhì)生產(chǎn)力的重要引擎，為生命科學(xué)進(jìn)步與人類社會(huì)發(fā)展貢獻(xiàn)中國(guó)力量。

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