在身體的某些角落，有時會出現(xiàn)一群“失控”的細胞——它們不斷分裂、聚集，最終形成腫瘤。這些腫瘤細胞不僅瘋狂增殖，還要面對極其惡劣的生存環(huán)境，這里不僅缺乏氧氣和營養(yǎng)、代謝廢物堆積，還有著異常的酸性水平。

長期以來，科學家知道腫瘤內部偏酸，這主要是由于癌細胞喜歡通過“糖酵解”方式快速獲取能量，同時釋放大量乳酸。但酸性環(huán)境到底對癌細胞有何影響？它是如何幫助癌細胞在惡劣條件下存活的？直到最近，一項發(fā)表在《科學》雜志上的研究揭開了這個謎底。作者發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞不僅能夠對酸性環(huán)境產生適應性變化，防止自己“酸中毒”死亡；同時在酸性條件下，癌細胞還能實現(xiàn)快速復制，加速腫瘤的擴增。

研究中，作者為了系統(tǒng)性分析癌細胞如何應對這些壓力，設計了一套特殊的CRISPR篩選策略。他們首先在體外培養(yǎng)皿中模擬了各種代謝壓力，例如低糖、低氧、低氨基酸或乳酸堆積；隨后，用CRISPR技術敲除特定基因，用以篩選出各類條件下對癌細胞生長重要的基因。

然后，他們在小鼠體內腫瘤重復了這一篩選過程，同樣獲得了一些在體內腫瘤發(fā)展不可或缺的基因。通過比較體外與體內的結果，研究者發(fā)現(xiàn)，乳酸堆積條件篩選出的基因與體內篩選最為相似。

圖片來源：123RF

不過，后續(xù)分析發(fā)現(xiàn)乳酸本身并不是促進腫瘤發(fā)生的關鍵，真正起作用的是它造成的酸性環(huán)境。當研究者用其他方式降低pH值時，同樣能模擬出乳酸堆積的效果。酸性環(huán)境對癌細胞來說像一個特殊的代謝“開關”，它能抑制糖酵解，增強線粒體呼吸，讓癌細胞轉而依賴線粒體進行能量生產。同時，癌細胞會提升對營養(yǎng)缺乏的耐受性——即使在缺糖條件下，癌細胞仍能維持增殖。

當癌細胞處于酸性環(huán)境下時，細胞內部一個名為DRP1的蛋白會被抑制，這個蛋白原本負責“切割”線粒體。隨著DRP1活性下降，線粒體會融合成網狀結構，能更好地利用脂肪、氨基酸等替代能源，支持高效的呼吸作用。

更令人驚訝的是，酸性環(huán)境還能抵消其他壓力帶來的負面影響。例如在正常pH下，缺糖會嚴重影響細胞存活；但在酸性環(huán)境中，細胞缺糖可以通過線粒體呼吸維持能量供應。也就是說，酸性環(huán)境像是一個“保護罩”，讓癌細胞對多種代謝壓力都變得更強韌。

“酸性環(huán)境不僅是腫瘤代謝的副產品，更是控制癌細胞能量供應的生存策略?！?/strong>研究共同通訊Johannes Zuber博士表示。這項研究不僅揭示了癌細胞在惡劣環(huán)境中生存的機制，也對未來治療策略提出了新思路。例如抑制DRP1的藥物，可能會迫使癌細胞回到“依賴糖酵解”的狀態(tài)，從而增強化療或放療的效果。

參考資料：

[1] Groessl S, Kalis R, Snaebjornsson MT, Wambach L, Haider J, Andersch F, Schulze A, Palm W, Zuber J. Acidosis orchestrates adaptations of energy metabolism in tumors. Science 2025, DOI:10.1126/science.adp7603

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