當(dāng)需要根據(jù)患者的個體特征來給予最佳治療方案時，就涉及到“治療效果異質(zhì)性（Heterogeneity）”的問題。治療效果的異質(zhì)性，可以理解為治療的益處或害處是非隨機變化的，這種變化與患者特征有關(guān)（或歸因于患者特征）[1]。Desai等最近發(fā)表于《NEJM Evidence》的一項研究[2]，提供了一種探索治療效果異質(zhì)性的新型范例。

鏈接：https://evidence.nejm.org/doi/10.1056/EVIDoa2300041

治療效果異質(zhì)性的分析通常包括傳統(tǒng)的亞組分析，即基于性別、年齡或其他變量分組后，各組的治療效果可能不同；目前也有一些新方法出現(xiàn)，例如通過統(tǒng)計建?；驈?fù)雜特征組合確定各亞組的治療效果。

在治療效果的異質(zhì)性研究中，亞組的定義通常有三種方式：傳統(tǒng)的臨床變量，如BMI或性別；結(jié)局在基線時的預(yù)測風(fēng)險；或治療的預(yù)測益處。這三種方法均可以在醫(yī)學(xué)文獻中見到。

第一種：基于臨床常見變量劃分亞組

該方法是對臨床常見變量進行分類，以形成亞組。例如，在COVID-19療法隨機評估（RECOVERY）試驗中，COVID-19住院患者被隨機分配至接受地塞米松或常規(guī)治療，主要結(jié)局是28天死亡率[3]。根據(jù)基線時呼吸支持的強度分亞組，各亞組患者的治療結(jié)果有所不同：未接受呼吸支持的患者（呼吸環(huán)境空氣）可能從地塞米松治療中受到損害；接受無創(chuàng)氧療支持的患者有中等獲益；接受有創(chuàng)通氣的患者可顯著獲益。

圖. 不同亞組人群中地塞米松對28天死亡率的影響[3]

雖然這是迄今為止最常用的方法，但很多基于這種傳統(tǒng)亞組分析的研究不能產(chǎn)生類似的顯著發(fā)現(xiàn)，可能因為這種方法過于簡單，無法捕捉重要的變異。

第二種：根據(jù)結(jié)局的預(yù)測風(fēng)險劃分亞組

該方法根據(jù)結(jié)局在基線時的預(yù)測風(fēng)險來劃分亞組，這個很多依賴于經(jīng)驗。我們可以認(rèn)為，當(dāng)相對風(fēng)險降低保持不變時，絕對風(fēng)險更高的患者將獲得更大的絕對風(fēng)險降低。一項研究考察頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)對缺血性卒中的預(yù)防效果，研究者利用“歐洲頸動脈手術(shù)試驗（European Carotid Surgery）”的數(shù)據(jù)，建立了一個模型預(yù)測患者30天卒中風(fēng)險，另一個模型預(yù)測手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險。研究者將這兩個模型合并為一個風(fēng)險評分，結(jié)果顯示，基線時預(yù)測為30天卒中風(fēng)險高且手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險低的患者中，頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)可降低這類患者的5年缺血性卒中和死亡風(fēng)險[4]。

圖. 不同風(fēng)險評分的亞組人群的手術(shù)獲益[4]

第三種：根據(jù)預(yù)測的治療效果劃分亞組

這種方法可以提供以患者為中心的個體化治療益處，然而，該方法通常包含復(fù)雜的算法，限制了其臨床應(yīng)用性。在一項探索肝素治療COVID-19住院患者的研究中，研究者除了使用上述兩種方法進行亞組分析，還使用第三種方法：機器學(xué)習(xí)方法（Causal Forest，因果森林）來探索治療效果的異質(zhì)性[5]。然而，研究者使用的這種模型并未發(fā)現(xiàn)預(yù)測獲益與治療效果的明確關(guān)聯(lián)，相比傳統(tǒng)亞組分析所提供的額外信息很有限。

圖. 基于預(yù)測益處分組，評估治療效果的異質(zhì)性[5]

Desai等在TOPCAT試驗[2]中探索治療效果的異質(zhì)性時，選擇了第三種方法。研究者以隨機森林的一種改良方法--因果生存森林（causal survival forests）--作為主要方法，證明了螺內(nèi)酯的治療效果隨預(yù)測獲益的四分位數(shù)而變化，除了證明螺內(nèi)酯治療效果的異質(zhì)性外，研究還確定了異質(zhì)性的關(guān)鍵預(yù)測因素（例如BMI）。

隨之而來的一個問題是，這些亞組分析的結(jié)果是否可信？ 衡量可信度的金標(biāo)準(zhǔn)是對存在異質(zhì)性的特定亞組再進行隨機試驗。然而，由于資源有限，許多臨床相關(guān)的異質(zhì)性可能永遠(yuǎn)不會在獨立的隨機試驗中驗證。這意味著，隨機試驗的二次分析可能是大多數(shù)異質(zhì)性研究質(zhì)量最高的證據(jù)。

為提高可信度，我們可以使用許多應(yīng)用于亞組分析的經(jīng)典原則[6]，考量因素包括：研究結(jié)果是否與其他研究一致；效應(yīng)值是否足夠大從而具有臨床意義；異質(zhì)性是否有生物學(xué)依據(jù)。

治療效果的異質(zhì)性分析有重要的局限性。首先，識別治療效果的異質(zhì)性與識別因果關(guān)聯(lián)不同[7]，一個變量可能與治療效果的差異相關(guān)，但不是造成該差異的原因。其次，估計異質(zhì)性比估計主效應(yīng)需要更多患者，因為形成亞組需要劃分出一個樣本，異質(zhì)性大小往往也小于主效應(yīng)[8]。

像機器學(xué)習(xí)這種復(fù)雜算法可能有助于識別重要的異質(zhì)性，但醫(yī)學(xué)中多數(shù)治療決策卻無法依賴復(fù)雜算法，因為臨床決策在很大程度上還會受到患者偏好（如“我討厭扎針”)和實際問題（如“我買不起那種藥”）的影響。

文章整理自：N Engl J Med.2024; doi:10.1056/EVIDe2400037

參考文獻：

[1]. J Clin Epidemiol 2013;66:818-825.

[2]. NEJM Evid 2024;3(4).

[3]. N Engl J Med 2021;384: 693-704.

[4]. Lancet 1999;353:2105-2110.

[5]. JAMA 2023;329:1066-1077.

[6]. BMJ 2010;340:c117.

[7]. Ann Intern Med 2020;172:W1-W25.

[8]. Gelman A, Hill J, Vehtari A. Regression and other stories. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2020.