【導(dǎo)讀】免疫檢查點阻斷（ICB）療法在癌癥治療中具有革命性意義，但經(jīng)常因難以理解的機制導(dǎo)致免疫相關(guān)性結(jié)腸炎（irColitis）而變得復(fù)雜。

近日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院/南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院研究團隊合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Single-cell multiomics reveals macrophage-derived IL-23 and CXCL9/10 drive pathogenic IFNG+IL17+ T cells in immunotherapy-related colitis”，該研究中，研究人員在人類炎癥性腸病結(jié)腸炎病變和小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)了一種具有雙重 Th1/Th17 特征、高度克隆擴增且分化軌跡源自組織駐留記憶 T 細(xì)胞（TRM）的致病性 IFNG+IL17+CD4+ T 細(xì)胞亞群。IL-23 阻斷降低了 IFNG+IL17+CD4+ T 細(xì)胞的頻率，并減輕了結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。從機制上講，IL-23 促進了致病性 Th17（pTh17）前體細(xì)胞的擴增和存活，而 CXCL9/10 - CXCR3 信號傳導(dǎo)則促進了它們向分泌 IFN-γ 的效應(yīng)細(xì)胞分化。腸道巨噬細(xì)胞被確定為 IL-23、CXCL9 和 CXCL10 的主要產(chǎn)生者。巨噬細(xì)胞耗竭顯著緩解了結(jié)腸炎，并減少了致病性 T 細(xì)胞。至關(guān)重要的是，在結(jié)直腸癌免疫治療應(yīng)答者中，IFNG+IL17+CD4+ T 細(xì)胞與抗腫瘤免疫無關(guān)聯(lián)，表明針對它們的靶向治療不會影響免疫檢查點阻斷（ICB）的療效。

https://jitc.bmj.com/content/13/11/e011959-1

免疫檢查點阻斷療法：革新癌癥治療新利器

01

免疫檢查點阻斷（ICB）療法通過靶向免疫檢查點蛋白（如 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4）徹底改變了癌癥治療，這些蛋白通常會抑制 T 細(xì)胞反應(yīng)并防止自身免疫。通過阻斷這些檢查點，ICB 治療能有效增強 T 細(xì)胞的活化，使免疫系統(tǒng)能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞產(chǎn)生更有力的反應(yīng)。這種創(chuàng)新方法已取得顯著的臨床成效，提高了此前對傳統(tǒng)療法無反應(yīng)患者的總體生存率和治療效果。

以具有分泌白細(xì)胞介素 - 23 和 CXCL9/10能力的巨噬細(xì)胞為靶點，可作為治療炎癥性腸病的潛在策略

02

為了進一步明確髓系細(xì)胞中 CXCL9/CXCL10 的來源，研究人員對髓系細(xì)胞群進行了深入分析。

研究發(fā)現(xiàn)表明，在炎癥性腸病中，代謝重編程的促炎性 M0 巨噬細(xì)胞和炎癥單核細(xì)胞會擴增，并可能通過 CXCL9/CXCL10-CXCR3 信號傳導(dǎo)促進 T 細(xì)胞炎癥。

鑒于腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在抑制抗腫瘤免疫中的作用以及腸巨噬細(xì)胞在炎癥性腸病中的促炎功能，研究人員假設(shè)清除腸巨噬細(xì)胞能夠改善疾病病理。為了驗證這一假設(shè)，研究人員在小鼠炎癥性腸病模型中使用了載有氯膦酸鹽的脂質(zhì)體來清除腸巨噬細(xì)胞。

單細(xì)胞 RNA 測序顯示，在炎癥性腸病中，IL23A 主要由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和 T 細(xì)胞產(chǎn)生，而 IL23R 主要表達在 T 細(xì)胞上，尤其是 IFN-γ+IL-17+CD4+T 細(xì)胞上?？臻g轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析進一步表明，IL23A 的表達與單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞標(biāo)志物 CD14 和 T 細(xì)胞標(biāo)志物 CD3D 有很強的共定位。對炎癥性腸病小鼠在第 5 天和第 15 天結(jié)腸組織的流式細(xì)胞術(shù)分析表明，在早期階段，IL-23 主要由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌，而在后期階段，T 細(xì)胞也參與了 IL-23 的產(chǎn)生。這些發(fā)現(xiàn)表明，巨噬細(xì)胞通過分泌 CXCL9、CXCL10 和 IL-23 促進腸炎性腸病中的腸道炎癥，共同驅(qū)動 IFN-γ+IL-17+CD4+T 細(xì)胞的誘導(dǎo)。

重編程的巨噬細(xì)胞促進 IFNG+IL17+CD4+T 細(xì)胞和誘導(dǎo)型結(jié)腸炎

鑒于 IFN-γ+IL-17+CD4+T 細(xì)胞并非 ICB 治療期間激活或擴增的主要細(xì)胞群，研究人員推測針對 irColitis 管理而靶向 IL-23 和巨噬細(xì)胞不太可能影響 ICB 的療效。

結(jié)論

03

精準(zhǔn)靶向治療一直是臨床目標(biāo)，本研究為 IL-23 中和抗體在 irColitis 治療中的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。此外，研究人員還提出巨噬細(xì)胞靶向治療是治療 irColitis 的一種有前景的方法。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/13/11/e011959-1

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