編者按：

每一項研究的誕生，都離不開醫(yī)者探求真理的執(zhí)著；每一項成果的發(fā)表，都離不開醫(yī)者堅持卓越的付出。由中國抗癌協(xié)會指導(dǎo)、中國抗癌協(xié)會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項目暨科研洞見，大咖請講，讓我們走進(jìn)研究者，解讀數(shù)據(jù)背后的力量。

本期腫瘤醫(yī)學(xué)論壇特邀上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院姜麗巖教授接受專訪，就“Beamion LUNG-1研究中腦轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)解讀”展開詳細(xì)討論。

?特邀嘉賓?

姜麗巖

上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院

上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師

NMPA上海市胸科醫(yī)院藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)副主任

上海市呼吸疾病研究所肺癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究室主任

國際抗癌聯(lián)盟（UICC）胸部腫瘤分期委員會委員

國家科技專家?guī)煸u審專家

中國醫(yī)藥教育協(xié)會肺部腫瘤專委會主任委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會副會長

中國醫(yī)師協(xié)會中西醫(yī)結(jié)合呼吸病專委會常委

中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會腫瘤內(nèi)科分會常委

中華醫(yī)學(xué)會上海市呼吸分會肺癌學(xué)組副組長

中華醫(yī)學(xué)會呼吸分會肺癌學(xué)組委員

北京鼎醫(yī)公益基金會胸部腫瘤智能醫(yī)療專委會主任委員

上海市抗癌協(xié)會腫瘤呼吸內(nèi)鏡專業(yè)委員會副主任委員

上海市藥理學(xué)會藥物臨床試驗專委會委員

上海市衛(wèi)生系列高級專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格評委會專家

上海市科學(xué)技術(shù)獎勵評審專家

上海市醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用能力評估專家

Shanghai Chest雜志執(zhí)行副主編

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：請您從藥物機(jī)制的角度談?wù)勛诎婺釣镠ER2突變NSCLC治療帶來了哪些獨特的優(yōu)勢。

姜麗巖教授：

作為一種新型、口服、強(qiáng)效、高選擇性人表皮生長因子受體2（HER2）抑制劑，宗艾替尼在藥物設(shè)計上實現(xiàn)了多項核心突破。其分子結(jié)構(gòu)上的疏水區(qū)引入[1,2,4]三唑并[1,5 - a]吡啶的4號位的氮原子，可與HER2的Ser783形成氫鍵，同時難以與表皮生長因子受體（EGFR）的Cys775形成氫鍵，從而實現(xiàn)對HER2的高選擇性[1],此外，宗艾替尼的親水區(qū)引入丙烯酰胺基團(tuán)，能夠與HER2半胱氨酸805（Cys805）位點不可逆共價結(jié)合，這一特性進(jìn)一步增強(qiáng)了其對HER2的持久抑制作用[2]。這種能夠與野生型和突變型HER2受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）選擇性共價結(jié)合，以阻斷下游異常信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時保留野生型EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而避免WT EGFR相關(guān)的毒副作用的能力[3-4]，使得其在臨床應(yīng)用中能夠有效避免傳統(tǒng)EGFR-TKIs常見的副作用，如嚴(yán)重的腹瀉和皮疹，從而提高了患者的生活質(zhì)量。

從機(jī)制角度來看，該藥物通過不可逆地結(jié)合HER2激酶結(jié)構(gòu)域，持久地抑制HER2信號通路。這種作用機(jī)制不僅能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，還能克服一些由于HER2突變導(dǎo)致的耐藥性問題。例如，在HER2常見突變類型外顯子20插入突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，宗艾替尼顯示出顯著的抗腫瘤活性[5,6]。

在藥代動力學(xué)方面，該藥物表現(xiàn)出良好的生物利用度和較長的半衰期，使得低劑量即可實現(xiàn)持久療效，既降低了毒性，又提高了患者依從性。

基于此，2025年8月8日，宗艾替尼在獲得“優(yōu)先審評”和“突破性療法認(rèn)定”資格后，獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，成為全球首個HER2突變晚期NSCLC口服靶向藥[7]。并在8月26日獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）附條件批準(zhǔn)，單藥適用于治療存在HER2（ERBB2）激活突變且既往接受過至少一種系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。此外，宗艾替尼獲得國內(nèi)外指南推薦。今年4月，宗艾替尼已被寫入2025 CSCO NSCLC診療指南[8]，8月又納入NSCLC NCCN指南（2025.V8版）[9]。

綜上所述，宗艾替尼通過其獨特的選擇性設(shè)計和作用機(jī)制，為HER2突變NSCLC患者提供了一種有效且安全的新型治療選擇。其在臨床前和臨床研究中的表現(xiàn)，展示了其在克服耐藥性和減少副作用方面的潛力，為未來的臨床應(yīng)用奠定了堅實基礎(chǔ)。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：請您談一談宗艾替尼在腦轉(zhuǎn)移患者中的療效如何？

姜麗巖教授：

在腦轉(zhuǎn)移患者中，宗艾替尼的療效和安全性數(shù)據(jù)令人鼓舞。根據(jù)世界肺癌大會（2025 WCLC）最新公布了Beamion LUNG-1研究基線伴穩(wěn)定、無癥狀腦轉(zhuǎn)移（隊列1）或伴活動性腦轉(zhuǎn)移（隊列4）的HER2突變NSCLC患者的數(shù)據(jù)[10]顯示，在隊列1中（8例）具有可測量中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶的穩(wěn)定、無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者中，根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1（RECISTV 1.1）評估的顱內(nèi)ORR為50%，DCR為100%，中位DoR為12.5個月。對隊列1伴穩(wěn)定、無癥狀腦轉(zhuǎn)移（28例）和隊列4伴活動性腦轉(zhuǎn)移（30例）的58例患者進(jìn)行的匯總分析中，根據(jù)RANO-BM標(biāo)準(zhǔn)評估的顱內(nèi)ORR為41%，DCR達(dá)83%，中位PFS為8.2個月，其中41例患者既往未接受過腦部放療，根據(jù)RANO-BM標(biāo)準(zhǔn)評估的顱內(nèi)ORR為44%，DCR為83%，中位PFS為8.1個月，幾乎所有患者（95%）的腦轉(zhuǎn)移灶較基線縮小。

這些數(shù)據(jù)表明，宗艾替尼不僅在控制全身性疾病方面表現(xiàn)出色，還能有效穿透血腦屏障，對腦轉(zhuǎn)移病灶產(chǎn)生顯著的抗腫瘤活性。這種穿透血腦屏障的能力對于NSCLC患者尤為重要，因為腦轉(zhuǎn)移在該患者群體中非常常見，且常常是導(dǎo)致治療失敗和預(yù)后不良的主要原因之一。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：面對當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域日新月異的發(fā)展態(tài)勢，您認(rèn)為宗艾替尼未來的探索方向應(yīng)該重點關(guān)注哪些領(lǐng)域？

姜麗巖教授：

目前，針對HER2突變NSCLC患者的靶向治療主要包括注射用ADC和口服TKI藥物兩種類型。ADC藥物雖療效好，但由于需靜脈輸注且部分患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重肺部相關(guān)不良事件[11]，臨床應(yīng)用中仍存在一定局限性。

首先，進(jìn)一步研究宗艾替尼在不同HER2突變亞型中的療效和安全性。盡管目前的研究已經(jīng)顯示其對多種HER2突變類型有效，但不同突變亞型的患者對藥物的反應(yīng)可能存在差異。通過更深入的分層分析，可以更好地了解藥物在不同患者群體中的療效，從而制定更個性化的治療方案。

其次，開展宗艾替尼在一線治療中的研究。目前，藥物主要用于既往治療過的HER2突變NSCLC患者。然而，隨著早期臨床數(shù)據(jù)的積累，其在初治患者中的療效和安全性也值得進(jìn)一步驗證。正在進(jìn)行的Beamion LUNG-2試驗將評估它作為一線治療與標(biāo)準(zhǔn)治療的比較結(jié)果。

綜上所述，宗艾替尼在未來的探索方向包括不同HER2突變亞型的療效分析、一線治療的療效驗證等。這些研究方向?qū)⒂兄谶M(jìn)一步優(yōu)化宗艾替尼的臨床應(yīng)用策略，為更多NSCLC患者帶來新的希望。

參考文獻(xiàn)：

[1]Wilding B, Scharn D, B?se D, et al. Discovery of potent and selective HER2 inhibitors with efficacy against HER2 exon 20 insertion-driven tumors, which preserve wild-type EGFR signaling. Nat Cancer. 2022. 3(7): 821-836.

[2]Wilding B, Woelflingseder L, Baum A, et al. Zongertinib (BI 1810631), an Irreversible HER2 TKI, Spares EGFR Signaling and Improves Therapeutic Response in Preclinical Models and Patients with HER2-Driven Cancers. Cancer Discov. 2025. 15(1): 119-138.

[3]HER2 TKI-zongertinib-HER2 TKI-zongertinib Proposed MoA, https://pro.boehringer-ingelheim.com/us/inoncology/our-pipeline/her2-tki

[4]Jorn Nützinger et al., Lung Cancer. 2023:186:107385.

[5]Hong L, Patel S, Drusbosky LM, et al. Molecular landscape of ERBB2 alterations in 3000 advanced NSCLC patients. NPJ Precis Oncol. 2024 Oct 1;8(1):217.

[6]Heymach JV, Ruiter G, Ahn MJ, et al. Zongertinib in Previously Treated HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2025 Jun 19;392(23):2321-2333.

[7]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-zongertinib-non-squamous-nsclc-her2-tkd-activating-mutations

[8]]中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO). CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南2025 .

[9]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines?). Non Small Cell Lung Cancer. Version 8. 2025 .

[10]G. Ruiter, E.F. Smit, R.A. Soo, et al. Zongertinib in Patients With Previously Treated HER2-Mutant NSCLC and Brain Metastases at Baseline: Beamion LUNG-1. 2025 WCLC. PT2.12.03 .

[11]Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-mutant non small-cell lung cancer. N Engl J Med 2022; 386: 241-51.

指導(dǎo)專家：姜麗巖教授 編輯：三一

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