脂肪組織中的慢性炎癥被廣泛認為是肥胖癥與一系列相關慢性疾病（包括2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和心血管疾?。┲g的關鍵聯(lián)系。在這一致病過程中，脂肪細胞與脂肪駐留免疫細胞之間失調的相互作用起著關鍵的調節(jié)作用；然而，控制這種異常相互作用的潛在機制在很大程度上仍然未知。

2025年12月3日，陸軍軍醫(yī)大學吳玉章團隊合作在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發(fā)表題為“Adipocytes orchestrate obesity-related chronic inflammation through β2-microglobulin”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)肥胖過程中增厚脂肪細胞中β2-微球蛋白表達上調，不僅以細胞接觸依賴的方式介導了脂肪駐留CD8+T細胞的活化，而且促進了鐵超載和脂肪細胞的鐵凋亡，從而促進了脂肪組織巨噬細胞的M1極化。相反，在脂肪細胞中特異性消融β2-微球蛋白可有效抑制脂肪駐留CD8+T細胞的激活和積累，抑制脂肪細胞鐵下沉和M1極化，最終預防高脂飲食引起的肥胖及其相關炎癥和代謝紊亂。

腺相關病毒介導的脂肪靶向β2微球蛋白的敲低已被證明可以治療性地緩解高脂肪飲食引起的肥胖，以及相關的慢性炎癥和代謝紊亂。此外，對人類脂肪轉錄組數(shù)據(jù)的生物信息學分析顯示，脂肪β2-微球蛋白與肥胖之間存在很強的相關性。更重要的是，β2-微球蛋白在肥胖患者分離的脂肪細胞中顯著上調。因此，該研究結果強調了脂肪細胞通過β2微球蛋白依賴機制在肥胖相關的慢性炎癥和代謝紊亂中的關鍵作用。

肥胖是一種慢性代謝性疾病，其特征是體內脂肪堆積過多和/或脂肪組織分布異常。它已成為全球主要的公共衛(wèi)生問題，并作為許多慢性疾病的共同病理生理基礎。據(jù)估計，全球成年人中超重的患病率接近50%，肥胖近年來已成為全球公共衛(wèi)生的一個主要挑戰(zhàn)。令人擔憂的是，高身體質量指數(shù)（BMI,≥25）越來越被認為是一系列非傳染性疾病的一個重要危險因素，包括代謝性疾病(例如，2型糖尿??；與代謝功能障礙相關的脂肪性肝?。∕AFLD）、心血管疾?。ㄈ绺哐獕?、冠心病和中風）、呼吸系統(tǒng)疾?。ㄈ缦妥枞运吆粑鼤和＞C合征）、惡性腫瘤（如乳腺癌和結直腸癌）和精神健康障礙（如抑郁和焦慮）。脂肪組織的慢性炎癥是一種起源于脂肪組織的持續(xù)性、低度、全身性炎癥，其特征是過度的脂質積累。它可累及肝臟、骨骼肌、胰島、中樞神經系統(tǒng)等多器官，在肥胖相關代謝并發(fā)癥的發(fā)病機制中起關鍵作用。因此，闡明驅動慢性脂肪組織炎癥的潛在啟動機制，對于有效預防和管理與肥胖相關的代謝綜合征至關重要。然而，目前對這些炎癥級聯(lián)反應的調節(jié)機制的理解仍然不足。

脂肪組織的組成是復雜的，三分之一是成熟的脂肪細胞，其余成分包括前脂肪細胞、成纖維細胞、內皮細胞和免疫細胞，統(tǒng)稱為基質血管部分（SVF）。存在于脂肪組織中的免疫細胞在肥胖相關炎癥和代謝紊亂的發(fā)病機制中起著關鍵作用。早期對脂肪組織駐留免疫細胞的研究已經確定脂肪組織巨噬細胞（ATMs）是炎癥反應的中心介質。ATMs是脂肪組織中最豐富的免疫細胞，在肥胖病理條件下受到動態(tài)調控：如CC基序配體-2/趨化因子受體2型趨化因子軸介導循環(huán)單核細胞向肥胖脂肪組織的浸潤。這些浸潤性單核細胞是ATMs的重要細胞來源，它們與ATMs的大量增殖一起導致ATMs積累的大量增加。同時，ATMs經歷從抗炎M2狀態(tài)到促炎M1表型的表型轉變，從而導致肥胖相關的慢性炎癥和代謝紊亂。M1巨噬細胞可以分泌高水平的促炎細胞因子，包括干擾素γ (IFNγ)和白細胞介素-1β (IL-1β)，從而加劇脂肪組織炎癥，并通過循環(huán)促進全身低度炎癥，最終導致代謝功能障礙。盡管越來越多的人認識到ATMs在肥胖誘導的代謝并發(fā)癥中的關鍵作用，但對肥胖條件下ATMs炎癥激活的機制的理解仍然不完整和不清楚。

肥厚脂肪細胞誘導慢性脂肪炎癥和與肥胖相關的代謝紊亂的機制示意圖（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

近年來，脂肪駐留T細胞在調節(jié)與肥胖相關的脂肪組織慢性炎癥中的作用越來越得到證實，為這一研究領域提供了新的見解。例如，CD8+T細胞是肥胖開始時脂肪組織中最早激活的免疫細胞之一，在肥胖相關炎癥反應的早期階段發(fā)揮關鍵作用。一方面，它們分泌促炎細胞因子，不僅促進ATMs向脂肪組織募集，而且誘導ATMs向M1型極化；另一方面，它們可以直接參與炎癥信號的放大，共同將它們定位為肥胖相關慢性炎癥的關鍵驅動因素。盡管脂肪駐留免疫細胞在肥胖相關慢性炎癥和代謝紊亂中的核心作用已被明確證實，但在肥胖條件下驅動這些免疫細胞表型重塑和炎癥激活的分子機制仍未完全闡明。

脂肪細胞不僅負責營養(yǎng)物質的儲存和供應，而且在調節(jié)全身能量平衡方面起著至關重要的作用。肥厚性脂肪細胞被認為與肥胖相關的慢性炎癥和代謝紊亂密切相關。在肥胖中，肥厚性脂肪細胞經歷缺氧應激、內質網應激或多種代謝途徑失調，如磷酸肌酸/肌酸和谷氨酰胺代謝，主要通過與脂肪常駐免疫細胞的相互作用促進肥胖相關慢性炎癥的發(fā)展。然而，肥厚脂肪細胞在脂肪駐留免疫細胞炎癥激活中的確切作用和機制仍不完全清楚。

該研究發(fā)現(xiàn)了一個以前未被認識到的脂肪細胞在脂肪駐扎免疫細胞的炎癥激活中的作用，以促進肥胖相關的慢性炎癥和代謝紊亂，這是通過β2微球蛋白（B2M）依賴機制介導的，涉及主要組織相容性復合體I類（MHC-I）抗原呈遞和鐵運輸。研究人員相信這些發(fā)現(xiàn)不僅顯著推進了對由脂肪細胞失調驅動的慢性脂肪炎癥的理解，而且為控制肥胖及其代謝并發(fā)癥提供了潛在的新治療靶點。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02486-3