圖源：華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計研究所

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在蛋白質(zhì)設(shè)計領(lǐng)域，華盛頓大學(xué)大衛(wèi)?貝克（David Baker）團隊一直走在研究前列。其開發(fā)的 RFdiffusion 系列模型在生物分子結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展。

現(xiàn)在，大衛(wèi)?貝克團隊又宣布兩項重要成果：首先推出 RFdiffusion2 工具的增強版本，現(xiàn)已能夠設(shè)計出性能接近天然酶的合成酶；其次，正式開源 RFdiffusion3 模型 —— 一種能夠預(yù)測任意生物分子復(fù)合物的結(jié)構(gòu)預(yù)測網(wǎng)絡(luò)，通過改進(jìn)手性處理機制，縮小了閉源模型 AlphaFold3 與現(xiàn)有開源實現(xiàn)之間的性能差距。

RFdiffusion2 論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09746-w

RFdiffusion3 論文鏈接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.09.18.676967v2

開源鏈接：https://github.com/RosettaCommons/foundry

更優(yōu)的酶構(gòu)建模型

今年 4 月，大衛(wèi)?貝克團隊發(fā)布 RFdiffusion2，旨在根據(jù)化學(xué)反應(yīng)描述，生成具有定制活性位點的酶，以調(diào)控分子轉(zhuǎn)化過程，極大加速化學(xué)反應(yīng)。

在 RFdiffusion2 的改進(jìn)版本中，研究人員采用了更為自主的引導(dǎo)策略：僅向模型指定需要完成的特定酶催化任務(wù)，而不限定其他特征參數(shù)。

相關(guān)論文：https://www.nature.com/articles/s41592-025-02975-x

「本質(zhì)上我們賦予模型充分的探索空間…… 讓它真正在廣闊的設(shè)計空間中進(jìn)行搜索，從而提出極其卓越的解決方案」，研究團隊成員 Seth Woodbury 介紹道。

在工具測試中，RFdiffusion2 的改進(jìn)版本成功攻克了 41 項高難度酶設(shè)計挑戰(zhàn)，而舊版模型僅完成 16 項。

RFdiffusion2 項目首席開發(fā)者、博士后研究員羅希特?克里希納表示：「以往我們設(shè)計的酶性能總是比自然界經(jīng)歷數(shù)十億年進(jìn)化形成的天然酶差一個數(shù)量級，這是史上首次，我們設(shè)計的酶不僅躋身最佳之列，其性能更是達(dá)到了天然酶的水平?！?/p>

研究團隊成功運用該模型創(chuàng)造出金屬水解酶。這類酶通過精確定位的金屬離子與活化水分子來加速高難度化學(xué)反應(yīng)，在污染物降解等領(lǐng)域具有重要應(yīng)用前景。

大衛(wèi)?貝克指出，快速設(shè)計催化酶的技術(shù)突破可能催生廣泛的應(yīng)用場景：「我們最初用人工智能攻克的主要是治療領(lǐng)域難題，比如制造針對藥物靶點的結(jié)合蛋白。但現(xiàn)在催化領(lǐng)域的突破真正為可持續(xù)發(fā)展打開了新局面?！?/p>

除華盛頓大學(xué)外，麻省理工學(xué)院及瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員也為這項工作作出了貢獻(xiàn)。研究團隊還與蓋茨基金會合作，致力于開發(fā)更低成本的小分子藥物制備方法。

迄今最強大的蛋白質(zhì)設(shè)計模型

由于現(xiàn)有方法大多局限于生成蛋白質(zhì)主鏈坐標(biāo)，且常忽略與其他生物分子的相互作用，因此大衛(wèi)?貝克團隊推出 RFdiffusion3—— 一種能在配體、核酸及其他非蛋白質(zhì)原子環(huán)境背景下生成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的擴散模型。

RFdiffusion3 利用 AtomWorks 框架，探索一種以原子（而非氨基酸殘基）為基本擴散單元的生成方法。采用這種方法進(jìn)行蛋白質(zhì)設(shè)計的首個挑戰(zhàn)在于：當(dāng)序列未知時如何表示側(cè)鏈 —— 因為氨基酸的側(cè)鏈原子數(shù)量各不相同。

為了解決這一問題，RFdiffusion3 將所有殘基視為具有 4 個主鏈原子和 10 個側(cè)鏈原子（最大標(biāo)準(zhǔn)側(cè)鏈色氨酸含有 10 個原子），對于較小的側(cè)鏈，補充虛擬原子進(jìn)行填充。

RFdiffusion3 采用了基于 Transformer 的 U-Net 架構(gòu)，該架構(gòu)與 AlphaFold3 擴散模塊類似，包含三個部分：

• 編碼原子級和殘基層特征的降采樣模塊；
• 處理 token-wise 信息的稀疏 Transformer 模塊；
• 通過 token-wise 特征調(diào)制原子特征并預(yù)測坐標(biāo)更新的上采樣模塊。

主鏈與側(cè)鏈坐標(biāo)的聯(lián)合采樣需要原子級與殘基層特征的有效耦合，因此 RFdiffusion3 引入了兩個新的架構(gòu)要素來實現(xiàn)特征交換：首先，通過原子特征與 token 特征間的一系列稀疏注意力塊進(jìn)行信息傳遞；其次，采用交叉注意力機制在細(xì)粒度原子表征與粗粒度 token 表征之間進(jìn)行上池化與下池化操作。

由于 RFdiffusion3 對所有聚合物原子進(jìn)行顯式建模，在酶設(shè)計等復(fù)雜任務(wù)中根據(jù)原子層面約束條件進(jìn)行條件化設(shè)計，因此相較以往方法更為簡潔高效。在多項計算機模擬測試中，RFdiffusion3 以十分之一的計算成本實現(xiàn)了超越先前方法的性能表現(xiàn)。

研究團隊通過實驗展示了 RFdiffusion3 的廣泛適用性。這種在任意非蛋白質(zhì)原子環(huán)境中，依據(jù)復(fù)雜原子層面約束快速生成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的能力，有望進(jìn)一步拓展蛋白質(zhì)設(shè)計可實現(xiàn)的功能范圍。

參考內(nèi)容：https://www.geekwire.com/2025/uw-nobel-winners-lab-releases-most-powerful-protein-design-tool-yet/