撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

mRNA 疫苗在預(yù)防 COVID-19 方面展現(xiàn)出了強大的臨床效果，這主要得益于它們能夠迅速誘導(dǎo)出強大的免疫反應(yīng)。

這一成功推動了基于 mRNA 的癌癥疫苗的發(fā)展，成為激發(fā)強大且特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)的一種很有前景的策略。mRNA 癌癥疫苗能夠調(diào)動先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，從而提供全面的抗腫瘤效果。有效地將編碼抗原的 mRNA 遞送至淋巴器官中的抗原呈遞細胞（APC），從而激發(fā)強大的抗原特異性細胞免疫和體液免疫，這是 mRNA 癌癥疫苗研發(fā)成功的關(guān)鍵，但這仍面臨著重大挑戰(zhàn)。

近日，復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院邱敏團隊在Advanced Science期刊發(fā)表了題為：A Rationally Engineered Spleen-Tropic One-Component Lipid-mRNA Complex (OncoLRC) for Cancer Vaccines 的研究了。

該研究開發(fā)了一種基于二甲胺（DMA）類脂分子的單組分 LNP 遞送系統(tǒng)——OncoLRC，能夠?qū)?strong>mRNA 高效靶向遞送至脾臟抗原呈遞細胞，并激活強大的抗腫瘤免疫反應(yīng)，為開發(fā)下一代 mRNA 癌癥疫苗提供了一種簡單高效的全新遞送平臺。

脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是 mRNA 疫苗最先進的遞送系統(tǒng)。盡管取得了許多成功，但傳統(tǒng)的 LNP 存在一個顯著的局限性——系統(tǒng)性給藥后易在肝臟中積聚。世界各地的研究人員已投入大量精力開發(fā)脾臟選擇性靶向的 mRNA-LNP 遞送系統(tǒng)。一種策略是在 LNP 配方中加入陰離子脂質(zhì)，另一種策略是設(shè)計具有內(nèi)在脾臟趨向性的新型可電離脂質(zhì)。然而，經(jīng)典的 LNP 是由可電離脂質(zhì)、膽固醇、磷脂和聚乙二醇脂質(zhì)組成的四組分配方，其配方過于復(fù)雜。最近的研究表明，使用單組分 LNP 系統(tǒng)進行系統(tǒng)性 mRNA 遞送，能夠靶向脾臟中的 T 細胞和成纖維網(wǎng)狀細胞。

在在這項最新研究中，研究團隊開發(fā)了一種經(jīng)過理性設(shè)計、脾臟趨向性、單組分脂質(zhì)-mRNA 復(fù)合物——OncoLRC，可在系統(tǒng)性給藥后將 mRNA 選擇性遞送至脾臟抗原呈遞細胞。

研究團隊首先以二甲胺（DMA）作為可電離頭部基團，合成系列類脂分子，篩選發(fā)現(xiàn)，其中H2T7類脂分子的脾臟表達最高，將其作為核心候選成分。然后，通過 “四步優(yōu)化法” 逐步簡化制劑：先調(diào)整四組分 LNP 中的脂質(zhì)與 mRNA 比例，發(fā)現(xiàn)帶輕微負電的顆粒雖能改善脾臟靶向， 但無法完全消除肝臟富集；隨后去除膽固醇、磷脂、聚乙二醇脂質(zhì)等輔助成分，最終確定了僅含有 H2T7 的單組分體系，并將其命名為OncoLRC。

OncoLRC配方能夠?qū)崿F(xiàn)近乎專一的脾臟靶向的 mRNA 遞送，效果優(yōu)于傳統(tǒng)的四組分 LNP 配方。體內(nèi)實驗顯示，靜脈注射 OncoLRC 后，mRNA 幾乎完全在脾臟抗原呈遞細胞中表達。

值得注意的是，OncoLRC 要求脂質(zhì)與 mRNA 的重量比為1.5:1，而標(biāo)準(zhǔn) LNP 的典型比例為 10:1。使用 OncoLRC 遞送卵清蛋白（OVA）mRNA（OncoLRC

OVA

進一步機制研究表明，OncoLRC 的脾臟遞送主要通過巨胞飲作用介導(dǎo)。

該研究還顯示，OncoLRC

OVA

OVA

總的來說，該研究開發(fā)的 OncoLRC 遞送系統(tǒng)，突破了傳統(tǒng) LNP-mRNA 遞送系統(tǒng)組分復(fù)雜以及肝臟累積的局限，能夠簡單、高效的將 mRNA 選擇性遞送至脾臟抗原呈遞細胞，并激活強大的抗腫瘤免疫反應(yīng)，突顯了其作為下一代 mRNA 癌癥疫苗系統(tǒng)的潛力。

論文鏈接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512535