撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

細(xì)菌性肺炎是全球重大的健康負(fù)擔(dān)，具有高發(fā)病率和高死亡率，尤其在免疫缺陷或有既往健康問題的人群中。它是由肺實質(zhì)和肺泡腔內(nèi)嚴(yán)重的炎癥所定義的，這種炎癥是由細(xì)菌病原體引發(fā)的，這些病原體與宿主的免疫防御系統(tǒng)復(fù)雜地相互作用。

目前，細(xì)菌性肺炎的一線治療主要依賴經(jīng)驗性使用抗生素，包括氟喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類。盡管這些抗生素對敏感細(xì)菌仍有效，但其臨床療效正逐漸受到多重耐藥（MDR）細(xì)菌日益增多的影響，這類細(xì)菌如今在超過 25% 的肺炎病例中出現(xiàn)，并且與死亡率上升密切相關(guān)。

細(xì)菌清除功能缺陷會導(dǎo)致過度炎癥，損害組織的恢復(fù)能力，并削弱宿主維持有效免疫防御的能力。這種不斷加劇的炎癥循環(huán)會加速疾病的發(fā)展進(jìn)程，給治療干預(yù)帶來了巨大的障礙。因此，迫切需要開發(fā)出能夠同時根除多重耐藥菌并減輕炎癥引起的肺部損傷的創(chuàng)新治療策略。

近日，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院董一洲教授團(tuán)隊（薛涌爾、侯續(xù)成、王思雨為論文共同第一作者）在 Nature 子刊Nature Biotechnology上發(fā)表了題為：Antimicrobial peptide delivery to lung as peptibody mRNA in anti-inflammatory lipids treats multidrug-resistant bacterial pneumonia 的研究論文。

該研究使用抗炎脂質(zhì)納米顆粒將抗菌肽以肽抗體 mRNA（peptibody mRNA）的形式遞送至肺部，以治療多重耐藥菌感染引起的細(xì)菌性肺炎。

抗菌肽（antimicrobial peptide，AMP）在各種組織和體液中廣泛表達(dá)，是先天免疫防御微生物的重要組成部分。由于其廣譜活性、對多重耐藥菌的有效性以及低耐藥性，它們成為抗生素的有吸引力的替代品。但其應(yīng)用受到遞送效率和治療效果兩方面的挑戰(zhàn)。

在這項新研究中，研究團(tuán)隊將轉(zhuǎn)化為融合抗體可結(jié)晶片段（Fc）的“肽抗體”（Peptibody，PB），基于 LL37 抗菌肽的代表性肽抗體 Peptibody 9（PB9），可在感染部位被宿主免疫細(xì)胞分泌的蛋白酶特異性切割，釋放具有殺菌活性的抗菌肽片段，同時通過其 Fc 結(jié)構(gòu)域激活巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，增強(qiáng)其對病原體的吞噬清除能力，從而在分子層面協(xié)同發(fā)揮抗菌與免疫調(diào)節(jié)雙重作用。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊利用抗炎脂質(zhì)納米顆?！蜴I脂質(zhì)納米顆粒（TS41S LNP），遞送“肽抗體”的 mRNA，以提升其對肺部細(xì)菌感染的治療效果。

在多重耐藥性肺炎模型中，單次氣管內(nèi)給藥 TS41S LNP-PB9 mRNA，能有效緩解感染引起的體重下降，顯著提高小鼠的生存率，有效清除了肺部病原體，其治療效果優(yōu)于美國 FDA 批準(zhǔn)的抗生素環(huán)丙沙星，且重復(fù)給藥實驗未觀察到明顯的肝腎毒性或免疫應(yīng)激反應(yīng)，顯示出良好的安全性。此外，該平臺在人源肺組織中也實現(xiàn)了高效的mRNA遞送，并能夠協(xié)同人源巨噬細(xì)胞增強(qiáng)抗菌能力。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02928-x