由能量代謝缺陷引發(fā)的代謝紊亂可導致多種危及生命的疾病，其治療在多數情況下仍面臨挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的基因療法依賴于“一種基因對應一種遺傳缺陷”的策略。

2025年12月3日，西湖大學曾安平獨立通訊在Science Advances在線發(fā)表題為“Targeting multiple genetic defects of mitochondrial diseases with a single bacterial lipoate protein ligase”的研究論文。該研究展示了一種更為高效的策略，即通過單基因干預靶向多種遺傳缺陷。

具體而言，作者利用一種參與蛋白質硫辛?；募毦蛐刘５鞍走B接酶，成功挽救了人類硫辛?；罚↙IPT2、LIAS和LIPT1）、硫辛酰前體供應（MECR）以及硫插入輔助伙伴（FDX1）缺陷導致的線粒體損傷。源自大腸桿菌的LplA或枯草芽孢桿菌的LplJ的療效與安全性已在人類細胞和小鼠模型中得到驗證。LplA敲入小鼠健康狀況正常，且能量消耗有所增強。通過交配策略過表達LplA，成功挽救了Lipt1?/?突變體的胚胎致死性，獲得了體重、能量消耗、組織形態(tài)及生化指標均正常的可存活后代。本研究揭示了如何利用人類與細菌之間生物合成通路的進化差異，實現跨物種治療創(chuàng)新。

線粒體作為真核細胞的能量工廠，通過氧化磷酸化為細胞供能，在人類健康中發(fā)揮著不可或缺的作用。線粒體功能受損廣泛存在于多種高發(fā)疾病中，包括2型糖尿病、心血管疾病、代謝綜合征、癌癥和阿爾茨海默病等。線粒體疾病中的功能缺陷是一系列遺傳性疾病的根本原因，在人群中的發(fā)病率約為1/5000，凸顯了對創(chuàng)新療法的迫切需求。硫辛?；且环N進化上保守且功能重要的翻譯后修飾（PTM），對線粒體功能至關重要。

迄今為止，硫辛?；驯蛔C實對五個關鍵代謝酶復合體的功能必不可少：甘氨酸裂解系統(tǒng)（GCS）以及四種2-氧酸脫氫酶，即丙酮酸脫氫酶（PDH）、2-氧化戊二酸脫氫酶（OGDH）、支鏈2-氧酸脫氫酶（BCKDH）和2-氧己二酸脫氫酶（OADH）。在真核生物中，這些依賴硫辛?；牡鞍踪|（LDPs）均定位于線粒體。PDH和OGDH參與三羧酸（TCA）循環(huán)，而BCKDH、OADH和GCS則分別參與支鏈氨基酸（纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸）、賴氨酸和甘氨酸的分解代謝。因此，硫辛酰化對線粒體能量代謝和氨基酸代謝均至關重要。盡管硫辛?；诩毎x中具有關鍵作用，它仍然是研究最少的PTM之一，對其治療潛力的理解存在重大空白。

人類的硫辛?；枰粭l包含三種核心酶的全新合成途徑：LIPT2（辛酰轉移酶）、LIAS（硫辛酸合酶）和LIPT1（硫辛酰轉移酶）。這些基因的突變與以線粒體代謝嚴重缺陷為特征的線粒體疾病相關。LIPT2（OMIM#617659）突變會導致新生兒腦病、乳酸性酸中毒、腦部異常、血漿甘氨酸中度升高、線粒體呼吸減弱以及硫辛?；軗p。LIAS（OMIM#607031）突變表現為高甘氨酸血癥、乳酸性酸中毒、癲癇發(fā)作、甘氨酸水平升高、硫辛?；笔б约癎CS/PDH/OGDH活性缺陷。LIPT1（OMIM#610284）缺陷則表現為致命的乳酸性酸中毒、精神運動發(fā)育倒退、Leigh綜合征或癲癇性腦病，伴有乳酸升高、尿酮戊二酸升高以及特定的2-氧酸脫氫酶硫辛?；毕?。

與LIAS/LIPT2缺陷不同，LIPT1缺陷患者的甘氨酸水平保持正常，這與其在將硫辛?；D移至E2亞基中的作用一致，為診斷提供了關鍵的區(qū)分依據。除了參與硫辛?；锖铣傻幕蛲?，參與線粒體脂肪酸合成（ACP和MECR）、鐵硫簇合成（NFU1、BOLA3、IBA57和GLRX5）以及硫辛酰基回收（DLD）的基因發(fā)生缺陷時，也會表現出蛋白質硫辛?；軗p和類似LIAS缺陷的表型。這些疾病的遺傳異質性構成了一個根本性挑戰(zhàn)，因為針對每種突變開發(fā)個體化療法在經濟上并不可行。因此，通過單一干預手段靶向多種硫辛酰化缺陷的統(tǒng)一策略極具吸引力。

實驗設計圖（圖片源自Science Advances）

本研究通過利用細菌與人類生物合成途徑之間的進化差異，來彌合這一治療空白。與人類不同，細菌擁有一條專門的補救性硫辛酰化途徑，該途徑利用外源性硫辛酸，通過三磷酸腺苷（ATP）依賴的機制對靶蛋白進行修飾。作者假設，在細胞內線粒體靶向表達單一的細菌硫辛酸蛋白質連接酶，可以繞過有缺陷的人類硫辛?；瘷C制。作者的研究表明，LplA或LplJ能夠在多種基因敲除（KO）模型（LIPT2、LIAS、LIPT1、MECR和FDX1）中有效恢復線粒體功能。作者在LplA敲入（KI）小鼠和Lipt1 KO小鼠中評估了該策略的體內有效性和安全性，結果顯示LplA成功挽救了由Lipt1?/?突變引起的胚胎致死，證明了細菌硫辛酸蛋白質連接酶作為單一基因療法治療多種線粒體疾病的潛力。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea8481